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• Lui­sa ARCOS :
• Yan HUSEIN :
• Naï­da IBRAHIM :
• Aash­na ROBINS :

Citation

A rap­pe­ler pour tout usage : ARCOS L, HUSEIN Y, IBRAHIM N, ROBINS A, « Les pro­duits de contraste en ima­ge­rie médi­cale : usages, carac­té­ris­tiques, risques et rem­bour­se­ment », Uni­ver­si­té de Tech­no­lo­gie de Com­piègne (France), Mas­ter Ingé­nie­rie de la San­té, Mémoire de Pro­jet, https://travaux.master.utc.fr/, réf n° IDS210, (https://doi.org/10.34746/ids210), décembre 2023,https://travaux.master.utc.fr/formations-master/ingenierie-de-la-sante/ids210

Résumé

Ce Mémoire d’Intelligence Métho­do­lo­gique plonge en pro­fon­deur dans l'utilisation des pro­duits de contraste en France, offrant une explo­ra­tion appro­fon­die de leur rôle essen­tiel en ima­ge­rie médi­cale, de leur com­po­si­tion, des enjeux régle­men­taires, des risques asso­ciés, et des impli­ca­tions éco­no­miques. L'étude ana­lyse les divers moda­li­tés d'imagerie, tels que l'urographie intra­vei­neuse et la cys­to­gra­phie rétro­grade, met­tant en avant leur impor­tance cru­ciale dans le diag­nos­tic des affec­tions uro­gé­ni­tales, notam­ment le reflux vési­co-uré­té­ral trai­té à tra­vers la cys­to­gra­phie rétro­grade. Une atten­tion par­ti­cu­lière est por­tée aux diverses appli­ca­tions cliniques. 

Le cadre régle­men­taire enca­drant les pro­duits de contraste est décryp­té, sou­li­gnant leur clas­si­fi­ca­tion en tant que médi­ca­ments et les strictes régu­la­tions de l'Agence natio­nale de sécu­ri­té du médi­ca­ment et des pro­duits de san­té. Les risques, tels que les réac­tions aller­giques, l'insuffisance rénale, et les inter­ac­tions médi­ca­men­teuses, sont ana­ly­sés en détail, pré­sen­tant une ges­tion proac­tive des risques qui sou­ligne l'importance d'une éva­lua­tion préa­lable de la fonc­tion rénale et d'une pré­ven­tion des réac­tions allergiques.

La sec­tion sur le rem­bour­se­ment et la poli­tique de san­té en France met en lumière le pro­ces­sus de demande d'autorisation de mise sur le mar­ché, la phar­ma­co­vi­gi­lance, et explique le rem­bour­se­ment des pro­duits de contraste dans le cadre du for­fait tech­nique. Les coûts asso­ciés aux pro­duits de contraste sont éga­le­ment exa­mi­nés, avec des détails sur la récente réforme modi­fiant le cir­cuit d'approvisionnement.

Ain­si, ce mémoire offre une vision exhaus­tive, recen­sant la situa­tion des pro­duits de contraste en France, embras­sant le cadre régle­men­taire, et sou­li­gnant la néces­si­té impé­ra­tive d'une ges­tion rigou­reuse des risques.

Abstract

This report delves into the uti­li­za­tion of Contrast Agents in France, pro­vi­ding a tho­rough explo­ra­tion of their cru­cial role in medi­cal ima­ging. It offers a detai­led exa­mi­na­tion of their com­po­si­tion, regu­la­to­ry fra­me­work, asso­cia­ted risks, and eco­no­mic impli­ca­tions. Addi­tio­nal­ly, the report ana­lyzes various medi­cal appli­ca­tions, such as intra­ve­nous uro­gra­phy and retro­grade cys­to­gra­phy, high­ligh­ting their signi­fi­cance in diag­no­sing diseases affec­ting the uro­ge­ni­tal sys­tem, amongs others.

The regu­la­to­ry fra­me­work of contrast agents is elu­ci­da­ted, with a par­ti­cu­lar focus on their clas­si­fi­ca­tion, as they are consi­de­red medi­ca­ments. These agents are sub­ject to control and super­vi­sion by the Natio­nal Agen­cy for Drug and Health Pro­duct Safe­ty (ANSM). The report out­lines adverse effects and risks, inclu­ding aller­gic reac­tions and kid­ney dys­func­tion, along with pre­ven­tive measures.

To cover diverse range of aspects of Contrast Agents, exten­sive research was conduc­ted within the cur­rent health poli­cy in France. The report unders­cores the func­tio­ning of the patient sup­ply chain, star­ting from the appro­val of mar­ke­ting autho­ri­za­tion (AMM) and exten­ding to sur­veillance, costs, and reim­bur­se­ments. These costs, lin­ked to contrast agents, are being revi­wed by a reform to inte­grate them into the exis­ting patient sup­ply chain, aiming to bene­fit all stakeholders.

This report pro­vides a com­pre­hen­sive over­view, allo­wing the iden­ti­fi­ca­tion of how the contrast agents mar­ket ope­rates in France throu­ghout its life cycle.

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Liste des abréviations

• AAA : Abdo­mi­nal Aor­tic Aneurysm
• AMM : Auto­ri­sa­tion de mise sur le marché
• ANSM : Agence natio­nale de sécu­ri­té du médi­ca­ment et des pro­duits de santé 
• ARS : Agences Régio­nales de Santé
• CEPS : Comi­té éco­no­mique des pro­duits de santé
• DGOS : Direc­tion géné­rale de l’offre de soins 
• DSS : Direc­tion de la sécu­ri­té sociale
• HAS : Haute auto­ri­té de santé 
• HTA : Hyper­ten­sion Artérielle
• IRM : Ima­ge­rie par réso­nance magnétique 
• IV : Intra-Vei­neuse
• IA : Intra-Arté­rielle
• LFSS : Loi de Finan­ce­ment de la Sécu­ri­té Sociale
• PC : Pro­duits de contraste 
• PCI : Pro­duits de contraste iodés
• PCG : Pro­duits de contraste gadolinés 
• SFR : Socié­té Fran­çaise de Radiologie
• TDM : Tomo­den­si­to­mé­trie
• TDM : Tomo­den­si­to­mé­trie
• UIV : Uro­gra­phie Intraveineuse
• UNCAM : Union natio­nale des caisses d’assurance maladie

Liste des figures

• Figure 01. Illus­tra­tion de l'atténuation des rayons X en radio­gra­phie [25]
• Figure 02. Influence des séquences pon­dé­rées T1 et T2 sur le contraste au sein du SNC [7]
• Figure 03. For­mule chi­mique d’un PCI de basse osmo­la­li­té, non ionique, mono­mère : OMNIPAQUE (iohexol) [9]
• Figure 04. For­mule chi­mique d’un PCI de basse osmo­la­li­té, non ionique, dimère (hexa-iodé) : VISIPAQUE (iodixa­nol) [10]
• Figure 05. Tableau des temps d'injection d’iode en fonc­tion du type de scan­ner [45] .
• Figure 06. Uti­li­sa­tions pos­sibles de l’angiographie CO2 [47]. AAA : Abdo­mi­nal Aor­tic Aneurysm.
• Figure 07. For­mules chi­miques de quelques pro­duits de contraste gado­li­nés. La plu­part des ché­lates linéaires du gado­li­nium ne sont plus com­mer­cia­li­sés pour leur impli­ca­tion dans la FNS [15][20].
• Figure 08. Sché­ma sim­pli­fié de la dis­tri­bu­tion et de l’élimination des PC gado­li­nés par le corps[11]
• Figure 09. Angio­gra­phie par IRM avec uti­li­sa­tion de gado­li­nium comme agent de contraste mon­trant des occlusions 
• Figure 10. Myé­lo­gra­phie en coupe sagit­tal mon­trant la pré­sence d'un kyste arach­noï­dien intra­du­ral extra­mé­dul­laire (flèche), par­tiel­le­ment opa­ci­fié par du pro­duit de contraste intra­thé­cal, exer­çant un effet de masse sur la moelle épi­nière adjacente
• Figure 11. Coupe sagit­tale de l’aorte abdo­mi­nale par angio-TDM. La flèche blanche montre un ané­vrisme de l'aorte abdo­mi­nale de 5 cm [51]. 
• Figure 12. Modèle 3D de l'aorte tho­ra­cique par angio-IRM. L’injection de gado­li­nium quant à elle, éga­le­ment par voie intra­vei­neuse, per­met d’obtenir des détails plus pré­cis sur l’anévrisme par angio-IRM [51].
• Figure 13. Angio-TDM d’une femme de 63 ans mon­trant une héma­tome intra­mu­ral de la crosse aor­tique (a, zoom en b)
• Figure 14. IRM médul­laire, mon­trant un hyper­si­gnal T2 cen­tro­mé­dul­laire (flèches en a) au ren­fle­ment lom­baire, signant l’ischémie médul­laire. Ici, 0,2 mmol/kg de gado­li­nium sont injec­tés chez l’homme de 82 ans. La dis­sec­tion aor­tique est mon­trée par les flèches en b [54].
• Figure 15. Image du scan­ner d'une coro­na­ro­gra­phie révé­lant une sté­nose (flèche) signi­fi­ca­tive de l'artère inter­ven­tri­cu­laire anté­rieure moyenne [56].
• Figure 16. Images d'angiographie. (a) L'angiographie avec un agent de contraste iodé ne montre aucun sai­gne­ment. (b) L'angiographie avec du CO2 montre un sai­gne­ment (flèche) près de l'emplacement du cathé­ter (asté­risque) [57].
• Figure 17. Image par micro­sco­pie d’un échan­tillon de micro­bulles BR-14® [59]
• Figure 18. Écho­gra­phie de contraste hépa­tique. Lésions hypo­écho­gènes (« black-spots ») en phase de PC tar­dive (à gauche) : image typique de méta­stases hépa­tiques (dans ce cas : méla­nome). Dans l’image conven­tion­nelle (à droite), les lésions n’étaient que très dif­fi­ci­le­ment recon­nais­sables [50].
• Figure 19. Ulcé­ra­tion de la paroi du côlon, visible grâce au lave­ment bary­té du tube diges­tif sur un cli­ché radio­gra­phique [61]
• Figure 20. Colo­sco­pie vir­tuelle (colo­gra­phie tdm) d’une ana­to­mie nor­male. Le contraste induit par le lave­ment bary­té per­met d’obtenir une image 3D et 2D du côlon grâce à la TDM, et ain­si étu­dier la pré­sence de lésions [61].
• Figure 21. Étude des cavi­tés pyé­lo-cali­cielles par UIV [62].
• Figure 22. Cathé­ter de Foley [64]
• Figure 23. Étude de réplé­tion vési­cale [63]
• Figure 24. Figure illus­trant la men­tion pré­sente sur l’ensemble des médi­ca­ments appar­te­nant à la liste I

Les produits de contraste en imagerie médicale : usages, caractéristiques, risques et remboursement

Introduction

Les avan­cées tech­no­lo­giques dans le domaine de l'imagerie médi­cale ont per­mis le déve­lop­pe­ment de nou­velles méthodes thé­ra­peu­tiques et diag­nos­tiques, par­mi les­quelles l'utilisation des pro­duits de contraste (PC) occupe une place impor­tante. Par­fois dési­gnées sous le nom d'agent de contraste, ces sub­stances sont le plus sou­vent  admi­nis­trées par voie intra­vei­neuse (IV) ou intra-arté­rielle (IA) afin de mettre en évi­dence les struc­tures internes du corps par l’augmentation du contraste entre les tis­sus et l’image.

Dans le monde médi­cal, ces agents offrent des pos­si­bi­li­tés inno­vantes pour le diag­nos­tic des mala­dies émer­gentes modernes [2]. De plus, le mar­ché des pro­duits de contraste conti­nue de croître à tra­vers le monde, pour une taille de 5,37 mil­liards USD en 2023, et un taux de crois­sance annuel com­po­sé pré­vi­sion­nel de 7,44% entre 2023 et 2028, d’après Mor­dor Intel­li­gence [1]. En effet, l’augmentation du nombre de mala­dies chro­niques et notam­ment de can­cers s’accompagne de l’augmentation du nombre de diag­nos­tics à réa­li­ser. Or, selon la Socié­té Fran­çaise de Radio­lo­gie (SFR), près d’un scan­ner sur deux réa­li­sé et plus de 40% des Ima­ge­ries par Réso­nance Magné­tique (IRM) néces­sitent l’injection d’un pro­duit de contraste [42].

Ain­si, l’importance de ce mar­ché en pleine évo­lu­tion depuis quelques années a conduit à la réa­li­sa­tion de ce rap­port, qui vise à recen­ser les pro­duits de contraste les plus uti­li­sés et déve­lop­per leurs carac­té­ris­tiques, leurs usages, leurs appli­ca­tions cli­niques et leurs risques. Ce rap­port se penche alors sur l’étude des pro­duits de contraste en France et vise à répondre à la pro­blé­ma­tique sui­vante : "Quels sont les pro­duits de contraste uti­li­sés en France aujourd’hui et quelles sont leurs caractéristiques?"

Pour répondre à cette pro­blé­ma­tique, nous abor­de­rons tout d'abord les dif­fé­rentes moda­li­tés d'imagerie médi­cale et leurs exi­gences en matière de pro­duits de contraste, tout en ana­ly­sant la com­po­si­tion de ces agents. Ensuite, nous plon­ge­rons dans les appli­ca­tions cli­niques des pro­duits de contraste, en nous pen­chant sur les spé­ci­fi­ci­tés de chaque tech­nique d'imagerie. Dans la suite de ce rap­port, nous appro­fon­di­rons la régle­men­ta­tion, la tari­fi­ca­tion et la poli­tique de rem­bour­se­ment de ces médi­ca­ments en France. Nous exa­mi­ne­rons les méca­nismes en place pour déter­mi­ner le coût de ces agents, ain­si que les poli­tiques de rem­bour­se­ment mises en œuvre par les auto­ri­tés de santé.

I. Imagerie médicale et produits de contraste

A. Modalités d’imagerie et leurs exigences

1. Imagerie radiographique

Dans la radio­lo­gie, le prin­cipe repose sur le fait qu’un fais­ceau de rayons X homo­gène est plus ou moins absor­bé en fonc­tion des struc­tures ana­to­miques ren­con­trées. Sui­vant la den­si­té et l’épaisseur des tis­sus que le fais­ceau ren­contre, on observe une dif­fé­rence d’atténuation des rayons X avec une modi­fi­ca­tion du fais­ceau de rayons. La den­si­té des tis­sus influe direc­te­ment sur l'absorption des rayons X : plus un tis­su est dense, plus il appa­raî­tra en blanc sur l'image radio­gra­phique (Figure 1).

Les rayons X non absor­bés après avoir tra­ver­sé les tis­sus, sont recueillis par un récep­teur qui peut être un film pho­to­sen­sible situé en arrière du tis­su ou un détec­teur sen­sible aux rayons. Le film pho­to­sen­sible contient l’image du tis­su qui est ensuite révé­lée par un pro­ces­sus de déve­lop­pe­ment  et le détec­teur four­nit direc­te­ment ou indi­rec­te­ment l’information à l’ordinateur qui res­ti­tue l’image finale. 

La tomo­den­si­to­mé­trie (TDM) com­bine des radio­gra­phies de mul­tiples angles pour créer des images tri­di­men­sion­nelles détaillées [5].

Figure 1 : Illustration de l'atténuation des rayons X en radiographie [25]

Les pro­duits de contraste sont cou­ram­ment uti­li­sés en TDM, bien plus fré­quem­ment qu’en radio­lo­gie conven­tion­nelle. Les pro­duits de contraste à base d'iode ou de baryum per­mettent de visua­li­ser ces struc­tures de manière plus claire et pré­cise. Lorsqu'ils sont admi­nis­trés, les tis­sus mous appa­raî­tront hyper­denses, soit plus « blancs », plus visibles sur l'image [4]. Le dioxyde de car­bone est éga­le­ment uti­li­sé comme agent de contraste, prin­ci­pa­le­ment dans l'angiographie, notam­ment dans des cas par­ti­cu­liers tels que l'insuffisance rénale [6]. L'angiographie -TDM est une  tech­nique qui com­bine des pro­duits de contraste à base d'iode et des rayons X, vise à assu­rer le bon fonc­tion­ne­ment des vais­seaux en détec­tant toute lésion, obs­truc­tion ou rétrécissement.

2. Imagerie par résonance magnétique

L'IRM repose sur la réso­nance magné­tique nucléaire des noyaux d'hydrogène (pro­tons) pré­sents dans les molé­cules d'eau, qui consti­tuent une part signi­fi­ca­tive de notre corps. En IRM, on exploite le fait que ces noyaux s'alignent dans la direc­tion d'un champ magné­tique sta­tique (Bo) et que leur orien­ta­tion peut être per­tur­bée par des impul­sions de radio­fré­quence (RF), indui­sant la réso­nance magné­tique nucléaire (RMN).

Après cette exci­ta­tion, les noyaux retournent à leur état d'équilibre. Deux temps carac­té­ris­tiques, T1 et T2, sont essen­tiels : T1 repré­sente le temps néces­saire pour que les noyaux réta­blissent leur ali­gne­ment avec le champ Bo, tan­dis que T2 mesure le temps néces­saire pour que les noyaux perdent leur cohé­rence sous l'influence du champ magnétique.

En IRM, des séquences spé­ci­fiques sont uti­li­sées pour mesu­rer T1 et T2. Les images T1 mettent en évi­dence les dif­fé­rences de relaxa­tion lon­gi­tu­di­nale (T1) entre les tis­sus, per­met­tant de dis­tin­guer les struc­tures ana­to­miques, tan­dis que les images T2 révèlent les varia­tions de relaxa­tion trans­ver­sale (T2) entre les tis­sus, met­tant en évi­dence des pro­prié­tés telles que la quan­ti­té d'eau (figure 2) [7].

Figure 2 : Influence des séquences pondérées T1 et T2 sur le contraste au sein du Système Nerveux Centrale [7].

Lors d’un exa­men par IRM, cer­taines régions sont dif­fi­ciles à visua­li­ser : on accen­tue le contraste à l’aide d’agents de contraste, notam­ment le gado­li­nium [8]. Les pro­grès tech­no­lo­giques dans le domaine de l'IRM ont conduit à une dimi­nu­tion du nombre d'examens néces­si­tant une injec­tion de contraste. Tou­te­fois, cette pra­tique demeure indis­pen­sable dans envi­ron 30 à 40% des cas à l'heure actuelle [43].

Cette néces­si­té per­sis­tante d'injection de contraste guide éga­le­ment le choix entre dif­fé­rentes moda­li­tés d'imagerie, notam­ment l'angio-IRM, qui, bien que par­ta­geant le même prin­cipe que l'angio-scanner, est sou­vent pré­co­ni­sée en seconde inten­tion en rai­son de sa com­plexi­té tech­nique et du temps d'acquisition pro­lon­gé [54].

3. Imagerie échographique

L'échographie est une tech­nique qui uti­lise des ondes sonores pour créer des images des organes internes du corps. Un appa­reil émet des ondes ultra­so­nores à tra­vers une sonde, et ces ondes pénètrent dans les tis­sus. Lorsque les ondes ren­contrent une inter­face, c'est-à-dire la fron­tière entre deux types de tis­sus, une par­tie de ces ondes est réflé­chie vers la sonde, et l'autre conti­nue à tra­ver­ser les tis­sus. En ana­ly­sant ces échos, l'appareil crée une image détaillée des organes et des struc­tures internes.

Chaque type de tis­su a une impé­dance acous­tique dif­fé­rente, ce qui influence la façon dont les ondes sont réflé­chies. Ain­si, l'échographie per­met de dis­tin­guer dif­fé­rents tis­sus en fonc­tion de leurs pro­prié­tés acous­tiques. Il existe plu­sieurs modes :

• Mode A (Ampli­tude) : Affiche la pro­fon­deur des tis­sus sous forme d'une courbe basée sur l'amplitude du signal cap­té par la sonde.

• Mode TM (Temps Mou­ve­ment) : Montre les chan­ge­ments de posi­tion et de lumi­no­si­té des échos au fil du temps en uti­li­sant un fais­ceau ultra­so­nore unidirectionnel.

• Mode 3D (Trois Dimen­sions) : Per­met de visua­li­ser en trois dimen­sions les zones explorées.

• Ima­ge­rie Har­mo­nique Tis­su­laire : En sélec­tion­nant la com­po­sante har­mo­nique du signal ren­voyé vers la sonde, cette tech­nique réduit la dégra­da­tion du signal. Cou­plée à l'utilisation de pro­duits de contraste ultra­so­nores, elle com­plète le mode B pour une meilleure visualisation.

L'échographie de contraste uti­lise de micro bulles (exemple : hexa­fluo­rure de soufre) injec­tées dans la cir­cu­la­tion san­guine pour amé­lio­rer la visua­li­sa­tion des organes. Ces bulles appa­raissent comme des points blancs sur l'image et sont utiles pour exa­mi­ner les tis­sus ou véri­fier la per­méa­bi­li­té des vais­seaux [5].

B. Les produits de contraste et leur composition

Dans un ser­vice d’imagerie médi­cale sont uti­li­sés dif­fé­rents pro­duits de contraste en fonc­tion de l’imagerie à réa­li­ser. Ain­si, en fonc­tion de leur réac­tion avec le type de rayon­ne­ment ou avec la moda­li­té d’imagerie, on uti­li­se­ra des pro­duits à com­po­si­tion différente.

1. Les Produits de contraste en imagerie par RX

a. Les produits iodés

1. Composition

En radio­lo­gie, la dif­fé­rence de numé­ro ato­mique dans les tis­sus obser­vés est un fac­teur res­pon­sable de la pré­sence de contraste entre les tis­sus. On uti­lise alors l’iode (Z=53) pour les ima­ge­ries des régions où le contraste est très faible. D’après nos entre­tiens avec plu­sieurs radio­logues des dif­fé­rents hôpi­taux, les pro­duits iodés sont les pro­duits de contraste les plus uti­li­sés en ima­ge­rie par rayons X, que ce soit la TDM, la radio­lo­gie conven­tion­nelle ou l’angiographie par exemple. De plus, il est cou­rant que ces méde­cins et que les pro­fes­sion­nels de san­té en ser­vice de radio­lo­gie ne connaissent pas d’autres pro­duits de contraste que ceux-ci pou­vant être uti­li­sés en ima­ge­rie radiographique.

L’iode est toxique, par son inter­ac­tion avec la thy­roïde, c’est pour­quoi elle est inté­grée dans des macro­cycles hydro­philes ben­zé­niques. Les PCI (Pro­duits de Contraste Iodés) sont donc des molé­cules consti­tuées de 3 atomes d’iode fixés sur un ou 2 cycles ben­zé­niques. Leur carac­tère hydro­phile per­met au PDC de se mélan­ger au sang rapi­de­ment de manière homo­gène, et sa visua­li­sa­tion au scan­ner ou à la radio­gra­phie dépend gran­de­ment de la vas­cu­la­ri­sa­tion des organes : plus une région est vas­cu­la­ri­sée, plus on y trou­ve­ra de PDC. Ain­si, la dis­tri­bu­tion du médi­ca­ment se fait en trois temps : dans un pre­mier temps, le pro­duit iodé est situé dans les vais­seaux, après son injec­tion intra­vei­neuse (ou arté­rielle dans le cas d’une angio­gra­phie). Ensuite, on défi­nit un temps inter­sti­tiel, cor­res­pon­dant à la dif­fu­sion du PDC à tra­vers les capil­laires fenes­trés. Enfin, le temps excré­toire cor­res­pond à l'élimination du pro­duit de contraste, prin­ci­pa­le­ment par les reins, mais aus­si en par­tie par le tube diges­tif, le foie, la salive ou la bile [5].

Par­mi les PCI, on dis­tingue 2 caté­go­ries, selon leur osmolalité :

• Les PCI de haute osmo­la­li­té ont une concen­tra­tion plus éle­vée en iode, ils sont donc plus réac­tifs et plus sus­cep­tibles de pro­vo­quer des réac­tions d’hypersensibilité. Ces der­niers sont des mono­mères ioniques, asso­ciés donc à un cation sodium ou méglu­mine. C’est la sépa­ra­tion du cation et du cycle ben­zé­nique en milieux aqueux qui en aug­mente l’osmolalité. Ces médi­ca­ments com­mer­cia­li­sés en France sont Gas­tro­gra­fine et Radio­se­lec­tan com­mer­cia­li­sés par Bayer Heal­th­care, et Tele­brix com­mer­cia­li­sé par Guerbet.
• Les PCI de basse osmo­la­li­té quant à eux ont une osmo­la­li­té égale ou plus faible que l’autre caté­go­rie, et pré­sentent donc une sécu­ri­té plus impor­tante pour le patient. En effet, cette caté­go­rie de PCI peut être soit mono­mère non ionique ou dimère ionique, dou­blant la quan­ti­té d’iode par molé­cule. Ces médi­ca­ments com­mer­cia­li­sés en France sont Iome­ron et Iopa­mi­ron com­mer­cia­li­sés par Brac­co, Omni­paque (figure 3) et Visi­paque (figure 4) com­mer­cia­li­sés par GE Heal­th­care, Opti­ject, Opti­ray et Xene­tix com­mer­cia­li­sés par Guer­bet et Ultra­vist com­mer­cia­li­sé par Bayer [14].

Figure 3. Formule chimique d’un PCI de basse osmolalité, non ionique, monomère : OMNIPAQUE (iohexol) [9]

Figure 4. Formule chimique d’un PCI de basse osmolalité, non ionique, dimère (hexa-iodé) : VISIPAQUE (iodixanol) [10]

2. Doses et débits

D’après les der­nières recom­man­da­tions de la Socié­té Fran­çaise de Radio­lo­gie (SFR), une dose fixe de PC n’a plus lieu d’être lors d’une injec­tion pour dif­fé­rents patients. Les doses sont aujourd’hui tou­jours adap­tées en fonc­tion du poids du patient, du rehaus­se­ment en Uni­tés Houns­field (UH) dési­ré et du kilo­vol­tage uti­li­sé pour l’acquisition. Les der­nières tech­no­lo­gies d‘imagerie par rayons X per­met­tant de choi­sir un kilo­vol­tage (kV) déter­mi­né par exa­men, il est pos­sible de bais­ser la dose d’exposition et de PCI néces­saire afin de réduire les éven­tuels effets indé­si­rables chez le patient et la consom­ma­tion en PCI. 

Dans le cadre d’un pro­to­cole onco­lo­gique et tis­su­laire, l’iode est injec­tée pour l’opacification des paren­chymes par voie intra­vei­neuse, et la charge doit cor­res­pondre  à une valeur entre 0,4 et 0,6 g/kg. Pour y par­ve­nir, on injecte un volume cor­res­pon­dant à [charge en iode (g/kg) * poids du patient (kg) / concen­tra­tion du PCI (g/L)] en L. Le débit quant à lui doit per­mettre un temps d’injection de 30 secondes, et aug­mente éga­le­ment avec le poids du patient. Il est cal­cu­lé par [quan­ti­té d’iode injec­tée (g/s) / concen­tra­tion du PCI (g/L)], et va de 2,5 cc/s pour un patient de 45 kg à 6,1 cc/s pour un patient de 110 kg. On uti­lise d’autres for­mules pour les patients obèses, en s’aidant de la sur­face cor­po­relle plu­tôt que du poids du patient [44].

Dans le cadre d’un pro­to­cole vas­cu­laire, le fac­teur clé à opti­mi­ser est le débit d’iode, en fonc­tion du temps d’injection. La SFR recom­mande un débit fonc­tion des kV uti­li­sés pour l’acquisition de 0,8 à 1 g/s d’iode pour 80 kV, à 1,2 à 1,6 g/s d’iode pour 120 kV [44]. 

Ensuite, ce débit doit être injec­té pen­dant une cer­taine durée en fonc­tion de l’application vou­lue, selon la for­mule sui­vante : [temps d’injection = temps d’arrivée du PCI - (temps d’acquisition/2)]. Elle décrit alors les temps d’injections sui­vants (figure 5) :

Figure 5. Tableau des temps d'injection d’iode en fonction du type de scanner [45] .

La même fiche de recom­man­da­tion pour la pra­tique cli­nique de la SFR décrit un pro­to­cole par­ti­cu­lier pour les cas d’embolies pul­mo­naires, qui sont des cas par­ti­cu­liers puisque le pro­to­cole est l’un des plus dif­fi­ciles à réa­li­ser, étant sen­sible au débit car­diaque et à la cor­pu­lence du patient [45].

3. Utilisations et effets indésirables

En fonc­tion de l’examen réa­li­sé, et de la struc­ture que l’on sou­haite exa­mi­ner, on uti­li­se­ra un PCI dif­fé­rent : chaque PCI pos­sède des spé­ci­fi­ci­tés et une ou plu­sieurs voies d’injection. Le choix du PCI porte éga­le­ment sur la tolé­rance du patient à un pro­duit de contraste ou un autre, ses anté­cé­dents et ses aller­gies ou réac­tions indé­si­rables avec un pro­duit en par­ti­cu­lier, et sur­tout, le choix porte sur le prix du pro­duit de contraste et dépend de chaque éta­blis­se­ment de san­té. Il est cou­rant qu’un éta­blis­se­ment de san­té ne se pro­cure en pro­duit de contraste que chez un fabri­cant tel que BAYER ou GUERBET.

En pra­tique, les PCI de haute osmo­la­li­té sont de moins en moins uti­li­sés depuis plu­sieurs années, puisqu’ils sont moins bien tolérés. 

Les pro­duits de contraste iodés sont le plus sou­vent injec­tés par voie intra­vei­neuse ou intra arté­rielle, mais elle peut aus­si l’être par voie intra­thé­cale ou enté­rale, ou direc­te­ment au sein d’une cavi­té, selon l’application voulue.

Par­mi les effets indé­si­rables de l’ingestion ou de l'injection de PCI, on trouve notam­ment des dou­leurs au point d’injection, des sen­sa­tions de cha­leur, des per­tur­ba­tions du méta­bo­lisme thy­roï­dien, des réac­tions aller­giques et d’hypersensibilité ou des com­pli­ca­tions car­dio­vas­cu­laires ou rénales, dues à l’hyperosmolarité et la chi­mio­toxi­ci­té des PCI. Les néphro­pa­thies post injec­tion de PCI, carac­té­ri­sée par une aug­men­ta­tion de la créa­ti­nine sui­vant l’injection, due à une hypoxie rénale et à une toxi­ci­té directe du PCI sur les tubules rénaux (nécrose tubu­laire aiguë) sont éga­le­ment cou­rantes [5]. Enfin, les PCI sont contre-indi­qués chez la femme enceinte, les per­sonnes aller­giques à l’iode, les patient en hyper­thy­roï­die non trai­tée ou les patient insuf­fi­sant rénal [7].

b. Sulfate de baryum

1. Composition

Les sus­pen­sions de sul­fate de baryum (BaSO₄) sont des médi­ca­ments uti­li­sés comme pro­duits de contraste dans l’opacification de l’appareil diges­tif en géné­ral en radio­gra­phie et TDM, grâce au numé­ro ato­mique du baryum éle­vé (Z=56) et à la den­si­té des molé­cules. Il agit alors comme agent de contraste posi­tif. Ce médi­ca­ment, qui fait par­tie de la liste des médi­ca­ments essen­tiels de l’OMS, est rela­ti­ve­ment sans dan­ger [21].

2. Utilisations et risques

Ses effets secon­daires incluent la diar­rhée, la consti­pa­tion, l’appendicite, la pneu­mo­pa­thie en cas d’inhalation, et, plus rare­ment, des réac­tions d’hypersensibilité et des chocs ana­phy­lac­tiques. Les PC à base de sul­fate de baryum sont admi­nis­trés indif­fé­rem­ment par voie orale ou, éven­tuel­le­ment, rec­tale, et sont contre-indi­qués dans quelques cas cli­niques, incluant les per­fo­ra­tions intes­ti­nales. En effet, cette molé­cule étant non hydro­so­luble, elle ne peut pas être injec­tée dans le sang, c’est pour­quoi les PC à base de BaSO₄ sont indi­qués uni­que­ment dans l’opacification du tube diges­tif. De plus, en rai­son de sa struc­ture gra­nu­lo­mé­trique, ce PC peut entraî­ner des effets indé­si­rables tels que des embo­lies. En France, MICROPAQUE, MICROPAQUE SCANNER et MICROTRAST sont com­mer­cia­li­sés par GUERBET [13][20]. 

Ce PC, his­to­ri­que­ment le pre­mier à être uti­li­sé, n’est plus que rare­ment indi­qué de nos jours, à cause du déve­lop­pe­ment de nou­velles tech­niques d’exploration, en par­ti­cu­lier l’endoscopie. Ain­si, il est rare de nos jours de pres­crire une ima­ge­rie d’une région du tube diges­tif avec PC à base de sul­fate de baryum [6].

c. Dioxyde de carbone

1. Utilisations et doses

De nom­breuses recherches ont lieu sur l’utilisation du dioxyde de car­bone comme pro­duit de contraste posi­tif intra­vas­cu­laire, et comme alter­na­tive aux PCI. En effet, il pour­rait être très utile chez les patients souf­frant d'insuffisance rénale puisqu’il est éli­mi­né par voie res­pi­ra­toire, et chez les patients souf­frant d’allergie à l’iode. Il per­met­trait ain­si l’imagerie vas­cu­laire à moindre risque pour les patients. Injec­té soit par injec­teur auto­ma­tique, soit par seringue, une injec­tion de 30 à 40 mL de CO₂ à un débit de 10 mL/s serait effi­cace dans de nom­breuses appli­ca­tions cli­niques (figure 6).

Figure 6. Utilisations possibles de l’angiographie CO₂ [6]. AAA : Abdominal Aortic Aneurysm.

2. Risques

Les risques liés à l’utilisation du CO2 comme pro­duit de contraste sont sur­tout dus à la dose injec­tée, qui, si exces­sive, peut cau­ser des obs­truc­tions de vais­seaux, donc des isché­mies. Pour cette rai­son, l’utilisation de ce PC devrait être évi­tée pour l’imagerie céré­brale, spi­nale ou car­diaque pour évi­ter les com­pli­ca­tions trop graves. Concer­nant l’efficacité, il y a dis­so­lu­tion rapide du CO2 dans le sang, ain­si que par sa nature expan­sive, le CO2 comme pro­duit de contraste pour­rait entraî­ner des erreurs de mesure du dia­mètre des vais­seaux et dans le choix des stents. Des recherches ont encore lieu sur les nom­breuses uti­li­sa­tions du CO2 comme PC en ima­ge­rie par RX, comme alter­na­tive aux PCI [47].

2. Les produits de contraste en IRM

Les pro­duits de contraste en IRM se divisent en deux caté­go­ries, selon leur effet en pon­dé­ra­tion T1 ou T2 : les PC para­ma­gné­tiques et super­pa­ra­ma­gné­tiques. On uti­lise aujourd’hui en France prin­ci­pa­le­ment les ché­lates de Gado­li­nium, para­ma­gné­tiques, et, bien plus rare­ment, les par­ti­cules de fer­rite super­pa­ra­ma­gné­tiques (SPIO (Super­pa­ra­ma­gne­tic Iron Oxide) et USIO (Ultras­mall Super­pa­ra­ma­gne­tic Iron Oxide)). De plus, d'après les entre­tiens que nous avons pu avoir avec dif­fé­rents radio­logues, il semble com­mun que seuls les ché­lates de Gado­li­nium ne soient uti­li­sés dans les éta­blis­se­ments de san­té et qu’on ne connaisse même pas l’existence d’autres pro­duits de contraste pour l’IRM [46].

a. Les PC gadolinés paramagnétiques

1. Composition

Le gado­li­nium (Gd) est l’élément chi­mique de numé­ro ato­mique 64. Ce métal fai­sant par­tie de la famille des lan­tha­nides est uti­li­sé sous sa forme ionique Gd³⁺ en ima­ge­rie par réso­nance magné­tique. Cet ion est cepen­dant très toxique pour le corps humain, puisque, de par sa taille et ses pro­prié­tés chi­miques simi­laires à celles du cation Ca²⁺, il agit comme un inhi­bi­teur com­pé­ti­tif de ce der­nier. Le gado­li­nium est donc uti­li­sé comme PC en ima­ge­rie uni­que­ment sous la forme d’un ion ché­la­té au sein d’un macro­cycle ou d’une chaîne linéaire, ou asso­cié à un ligand afin de réduire sa cyto­toxi­ci­té (figure 7) [19].

Figure 7 : Formules chimiques du Dotarem et du Gadovist. La plupart des chélates linéaires du gadolinium ne sont plus commercialisés pour leur implication dans la Fibrose Néphrogénique Systémique [15][20].  

2. Utilisation et doses

Sous sa forme ionique, le gado­li­nium pos­sède 7 élec­trons non appa­riés. Ces élec­trons per­mettent de réduire le temps de relaxa­tion lon­gi­tu­di­nal T1 de l’eau tis­su­laire, engen­drant un hyper­si­gnal T1 pour obte­nir une image plus contras­tée. Le gado­li­nium accé­lère éga­le­ment la relaxa­tion trans­ver­sale, donc aug­mente le signal T2, quand il est concen­tré, mais l’effet est moindre par rap­port à l’hypersignal T1. En fonc­tion de l’examen réa­li­sé, le pro­duit de contraste gado­li­né (PCG) peut être injec­té par voie intra­vei­neuse, intra-arté­rielle, ou, plus rare­ment, intra­thé­cale ou intra­ven­tri­cu­laire. Son carac­tère hydro­phile rend sa péné­tra­tion dans le com­par­ti­ment intra­cel­lu­laire faible, en fonc­tion du ché­la­teur ou du ligand auquel le Gd est lié. Le gado­li­nium est géné­ra­le­ment éli­mi­né par voie rénale, et par­fois par le sys­tème diges­tif en pas­sant par le foie (figure 8) [11]. En France, Dota­rem (Guer­bet), Pro­hance et Mul­ti­hance (Brac­co), Cla­ris­can (GE Heal­th­care) et Gado­vist (Bayer) sont com­mer­cia­li­sés aujourd’hui. La plu­part sont non spé­ci­fiques. Cepen­dant, le Mul­ti­hance et d’autres PCG linéaires ont vu leur AMM reti­rée du mar­ché par le Phar­ma­co­vi­gi­lance Risk Assess­ment Com­mit­tee (PRAC) pour la mise en évi­dence de l’accumulation de Gd dans les tis­sus, notam­ment le cer­veau. Cette sus­pen­sion pour le Mul­ti­hance a été revue en 2017, pour que son uti­li­sa­tion devienne hépa­to-spé­ci­fique, “en cas de besoin impor­tant de diag­nos­tic”. Ain­si, Mul­ti­hance reste le seul PCG linéaire tou­jours uti­li­sé en France à l’heure actuelle [47].

Figure 8. Schéma simplifié de la distribution et de l’élimination des PC gadolinés par le corps [11]

La dose cli­nique des ché­lates de gado­li­nium macro­cy­cliques doit être de 0,1 mL/kg pour les PCG de concen­tra­tion 1 mmol/mL, et 0,2 mL/kg pour les pro­duits concen­trés à 0,5 mmol/mL. Dans le cas du PCG hépa­to-spé­ci­fique, la dose cli­nique est de 0,05 mmol/kg. Afin d’optimiser les injec­tions, cette dose est donc adap­tée en fonc­tion du poids du patient, et des tableaux de réfé­rence sont dis­po­nibles sur les fiches de recom­man­da­tion pour la pra­tique cli­nique de la SFR [43].

3. Risques

Le pro­duit de contraste à base de gado­li­nium est très bien tolé­ré, et rares sont les cas d’hypersensibilité et de chocs ana­phy­lac­tiques. En 2006, des études ont mon­tré l’implication de l’accumulation du gado­li­nium dans les tis­sus chez les patients souf­frant d’insuffisance rénale dans le déve­lop­pe­ment de fibrose néphro­gé­nique sys­té­mique (FNS) [17][18]. Il a été éga­le­ment démon­tré que le gado­li­nium s’accumule dans cer­tains noyaux gris du SNC, sans que cette réten­tion ne pré­sente d’effet indé­si­rable ou de consé­quence par­ti­cu­lière pour le moment. Enfin, il n’a pas été obser­vé d’effet téra­to­gène ou muta­gène chez l’Homme [7].

b. Oxyde de fer superparamagnétique

En fonc­tion de leur taille, on parle de Super­pa­ra­ma­gne­tic Iron Oxide (SPIO) à tro­pisme hépa­tique et de Ultras­mall Super­pa­ra­ma­gne­tic Iron Oxide (USPIO) à tro­pisme gan­glion­naire. Ce sont des pro­duits de contraste uti­li­sés en IRM, puisqu’ils ont un effet sur le temps de relaxa­tion T2. Les USPIO étant fixés aux macro­phages, un hypo­si­gnal a lieu, plus il y a de ces cel­lules dans un tis­su. Or, les tis­sus can­cé­reux contiennent moins de macro­phages que les tis­sus sains : ce pro­duit de contraste per­met d’augmenter le contraste entre les tis­sus sains et les tis­sus méta­sta­tiques. Ces pro­duits de contraste, tels que le Sine­rem, Fera­hem, Endo­rem ou Reso­vist, sont encore en phase de recherche cli­nique, par les fabri­cants Guer­bet, Bayer et GE Heal­th­care, et leur effi­ca­ci­té n’est pas tou­jours prou­vée. De plus, pour de nom­breux SPIO et USPIO, la demi-vie des molé­cules est encore trop faible pour obte­nir des images à temps et cor­rec­te­ment [7].

c. Autres PC en IRM et recherche

Des PC à base de man­ga­nèse sont en cours de recherche, puisqu’ils sont plus rapi­de­ment éli­mi­nés et tout aus­si effi­caces que le Gd [12]. Ils pour­raient rem­pla­cer le gado­li­nium dans les indi­ca­tions d’IRM chez les patients souf­frant d’insuffisance rénale. L’utilisation de cette molé­cule en phase de recherche cli­nique est tout de même limi­tée, par sa faible dis­po­ni­bi­li­té et à cause de la dif­fi­cul­té de trou­ver un ligand stable et inerte pour for­mer un com­plexe [48].

D’autres PC sont en recherche cli­nique pour la moda­li­té de l’IRM, incluant les PC à effet Che­mi­cal Exchange Satu­ra­tion Trans­fer (CEST), cor­res­pon­dant à des agents capable d’échanger des ions H⁺ avec des molé­cules d’eau suite à une onde de radio­fré­quence (RF) don­née, propre à la molé­cule. Le prin­ci­pal avan­tage de ce type d’agents de contraste est la pos­si­bi­li­té d’appliquer ou non avec un effet “on/off” le contraste, par l’application de la RF néces­saire ou non.

Enfin, d’autres PC en IRM sont en recherche, notam­ment les agents fluo­rés pour la pos­si­bi­li­té de quan­ti­fi­ca­tion et sa com­plé­men­ta­ri­té avec l’IRM, et les agents hyper­po­la­ri­sés, très sen­sibles et amé­lio­rant le champ magné­tique prin­ci­pal, sous forme de gaz [49].

3. Les produits de contraste en imagerie US

En ima­ge­rie par ultra­sons (US), il est très rare d’utiliser des pro­duits de contraste, sauf pour des appli­ca­tions très spé­cia­li­sées. Il est pos­sible, en cas de néces­si­té, d’utiliser des micro­bulles de gaz entou­rées d’une enve­loppe de galac­tose ou de phos­pho­li­pides, pour aug­men­ter leur pro­prié­tés réflé­chis­santes des US et l’augmentation de l’échogénicité du sang. Aujourd’hui, Opti­son (Per­fluo­ro­pro­pane, C₃F₈, fabri­qué par GE Heal­th­care) et Sono­vue (Hexa­fluo­rure de soufre, SF₆, fabri­qué par Brac­co) sont com­mer­cia­li­sés en France [50]. 

Les PC pour l’échographie (PC-US) sont des gaz inertes, inodores et inco­lores. Ils sont injec­tés par voie intra­vei­neuse et ne dif­fusent pas dans le tis­su inter­sti­tiel. Ils per­mettent ain­si de mettre en valeur la per­fu­sion d’un organe ou cer­taines régions vas­cu­la­ri­sées à l’image. Ces agents de contraste sont très bien tolé­rés avec peu d’effets indé­si­rables si les doses injec­tées sont bien maî­tri­sées, mais ils sont contre-indi­qués en cas de gros­sesse ou d’infarctus du myo­carde récent, ou d’insuffisance res­pi­ra­toire sévère [16].

II. Applications cliniques des produits de contraste

Les pro­duits de contraste sont uti­li­sés dans l’imagerie diag­nos­tique de nom­breuses patho­lo­gies. Ils sont donc indi­qués dans plu­sieurs appli­ca­tions cli­niques dans dif­fé­rents sys­tèmes ana­to­miques, comme en ima­ge­rie neu­ro­lo­gique, car­diaque ou gas­tro-intes­ti­nale. Cette par­tie s’intéresse à quelques exemples d’applications cli­niques des pro­duits de contraste en ima­ge­rie médicale.

A. Imagerie neurologique

1. Angio-TDM ou angio-IRM pour l’Accident Vasculaire cérébral

Les acci­dents vas­cu­laires céré­braux (AVC) repré­sentent la prin­ci­pale cause d'handicap moteur acquis chez l'adulte, la deuxième cause de démence, et la troi­sième cause de mor­ta­li­té [65].

C’est une perte d’une fonc­tion du cer­veau et il existe deux types d’AVC : l’AVC isché­mique et l’AVC hémor­ra­gique. L’AVC isché­mique ou l’infarctus céré­bral est dû à un caillot qui bouche une artère qui a comme des­ti­na­tion, le cer­veau. Plus rare­ment, l’infarctus céré­bral peut avoir une ori­gine vei­neuse et on parle donc de throm­bose vei­neuse céré­brale ou throm­bo­phlé­bite. L’AVC hémor­ra­gique, comme son nom l’indique, pro­voque un sai­gne­ment dans le cer­veau après une rup­ture d’une artère céré­brale à cause d’une ten­sion arté­rielle éle­vée ou ané­vrisme ou d’une mal­for­ma­tion arté­rio-vei­neuse [66].

a. Angio-TDM

La TDM offre une per­for­mance supé­rieure à l'IRM dans l'étude détaillée des struc­tures osseuses, en par­ti­cu­lier dans la fosse céré­brale pos­té­rieure, la base du crâne et le canal rachi­dien, bien qu'elle ne per­mette pas de visua­li­ser leur contenu.

L’angiographie par TDM (angio-TDM) avec contraste consti­tue une tech­nique éli­mi­nant la néces­si­té de recou­rir à l'IRM ou à l'angiographie clas­sique pour la visua­li­sa­tion des vais­seaux céré­braux. Deux types d’angio-TDM sont dis­po­nibles [67] :

• Angio-TDM arté­rielle : Cette moda­li­té explore les troncs supra-aor­tiques et le poly­gone de Willis pour détec­ter d'éventuelles patho­lo­gies céré­bro-vas­cu­laires. L'acquisition s'effectue de manière pré­coce, 15 à 20 secondes après l'injection du pro­duit de contraste iodé.
• Angio-TDM vei­neuse : Cette variante explore les sinus vei­neux du crâne à la recherche de throm­bo­phlé­bites. L'acquisition inter­vient de manière plus tar­dive, soit 40 à 45 secondes après l'injection du pro­duit de contraste iodé [5].

L'utilisation d'un pro­duit de contraste radio-opaque, admi­nis­tré par voie intra­vei­neuse, per­met de repé­rer des ano­ma­lies struc­tu­relles telles que des tumeurs céré­brales, des abcès céré­braux et cer­taines ano­ma­lies vas­cu­laires, notam­ment les mal­for­ma­tions artérioveineuses. 

L'injection intra­thé­cale de pro­duit de contraste peut être uti­li­sée pour visua­li­ser des com­pres­sions extrin­sèques du tronc céré­bral, de la moelle épi­nière ou des racines, bien que cette méthode soit moins cou­rante aujourd'hui en rai­son de la dis­po­ni­bi­li­té de l'IRM [67].

b. Angio- IRM

L'IRM céré­brale est la moda­li­té d'imagerie la plus adap­tée pour l'exploration du cer­veau. Pour des pro­cé­dures telles que l'angiographie, il est cou­rant d'administrer du gado­li­nium. Ce pro­duit a pour effet de réduire le temps de relaxa­tion T1 du sang, faci­li­tant ain­si la dis­tinc­tion entre le sang et les autres tis­sus. L'utilisation du gado­li­nium per­met d'obtenir une image des vais­seaux avec un contraste amé­lio­ré (figure 9). La figure 9 met en évi­dence des occlu­sions signa­lées par des flèches rouges, poten­tiel­le­ment res­pon­sables d'un infarc­tus cérébral.

Figure 9. Angiographie par IRM avec utilisation de gadolinium comme agent de contraste montrant des occlusions (flèches rouges) [68].

2. Myélographie pour les signes de compressions et les douleurs neurologiques

La myé­lo­gra­phie, éga­le­ment connue sous le nom de sac­co­ra­di­cu­lo­gra­phie, est un exa­men radio­gra­phique de la moelle épi­nière pres­crit dans le cadre du bilan de dou­leurs neu­ro­lo­giques tel que les scia­tiques et de la recherche de signes de com­pres­sion neu­ro­lo­gique pour déter­mi­ner le niveau pré­cis de l'atteinte et sa cause (her­nie dis­cale, tumeur, abcès, héma­tome) (figure 10).

L'examen uti­lise des rayons X et un pro­duit de contraste à base d'iode.  Le prin­cipe consiste à opa­ci­fier et visua­li­ser les contours de la moelle épi­nière. Ce pro­duit de contraste à base d'iode tapisse les parois de la moelle épi­nière, ren­dant ain­si les contours visibles [69]. 

La myé­lo­gra­phie, pro­cé­dure diag­nos­tique médi­cale, requiert l'administration de 8 à 15 ml d'un pro­duit de contraste iodé hydro­so­luble, avec une concen­tra­tion allant de 180 à 300 mg par mil­li­litre. Cette injec­tion intra­thé­cale se réa­lise dans l'espace sous-arach­noï­dien, soit au niveau du rachis lom­baire soit du rachis cer­vi­cal accom­pa­gné d’une anes­thé­sie locale ou une pom­made anes­thé­siante. Le scan­ner est sou­vent réa­li­sé après la myé­lo­gra­phie, il porte le nom de myé­los­can­ner. Il est réa­li­sé  entre 30 à 90 minutes après l’injection [70].

Figure 10. Myélographie en coupe sagittal montrant la présence d'un kyste arachnoïdien intradural extramédullaire (flèche), partiellement opacifié par du produit de contraste intrathécal, exerçant un effet de masse sur la moelle épinière adjacente [71]

B. Imagerie du système cardiovasculaire

De nom­breux diag­nos­tics en ima­ge­rie car­dio­vas­cu­laire peuvent être faits par angio-TDM ou angio-IRM. Comme indi­qué dans la pre­mière par­tie, de manière géné­rale, l’angio-TDM est sou­vent indi­quée en pre­mier lieu en France, par son acces­si­bi­li­té plus impor­tante, et sa réa­li­sa­tion plus simple (temps d’acquisition plus faible). Cepen­dant, l’angio-IRM a l’avantage de ne pas émettre de rayon­ne­ments ionisants.

1. Angio-TDM ou angio-IRM pour les anévrismes de l’aorte

L’anévrisme est une dila­ta­tion anor­male d’une artère, qui se tra­duit par une aug­men­ta­tion d’au moins 50% du dia­mètre du vais­seau. L’affaiblissement de la paroi arté­rielle en est res­pon­sable. L’anévrisme peut être fusi­forme (cir­con­fé­ren­tiel de l’artère) ou sac­cu­laire (loca­li­sé, asy­mé­trique). Dif­fé­rentes causes peuvent induire un ané­vrisme, comme une nécrose kys­tique médiale, un trau­ma­tisme ou une vas­cu­la­rite, et de nom­breux fac­teurs aug­mentent le risque, incluant le tabac et l’HTA. Ce trouble peut concer­ner toutes les artères, mais prin­ci­pa­le­ment l’aorte abdo­mi­nale (figure 11) ou tho­ra­cique (figure 12), et très rare­ment les artères les artères péri­phé­riques. Le diag­nos­tic a lieu sou­vent par écho­gra­phie ou TDM et angio-TDM.

Figure 11. Coupe sagittale de l’aorte abdominale par angio-TDM. La flèche blanche montre un anévrisme de l'aorte abdominale de 5 cm [51].

L’injection de PCI per­met de mieux visua­li­ser le vais­seau et d’obtenir plus de détails sur la struc­ture et l’emplacement de l’anévrisme. Lorsqu'il n’y a pas de risque de rup­ture impor­tant, l’angio TDM per­met donc d’estimer pré­ci­sé­ment la taille de l’anévrisme. Le PCI est injec­té par voie IV avant l’acquisition de l’image. Dans le cas de l’anévrisme, l’acquisition est syn­chro­ni­sée avec l’injection du PCI. Ain­si, l’injection IV à lieu à t = 0 s, et le PCI atteint géné­ra­le­ment la por­tion abdo­mi­nale de l’aorte entre 30 et 35 s. C’est la région d’intérêt, et l’acquisition est donc faite à ce temps là afin d’optimiser l’utilisation du PCI. Ces temps sont iden­tiques pour le PDG puisqu’ils dépendent prin­ci­pa­le­ment du débit car­diaque et de l’état phy­sio­lo­gique du patient, et varient donc selon les patients [52].

Figure 12. Modèle 3D de l'aorte thoracique par angio-IRM. L’injection de gadolinium quant à elle, également par voie intraveineuse, permet d’obtenir des détails plus précis sur l’anévrisme par angio-IRM [51].

L’anévrisme est trai­té par une prise en charge médi­cale du patient par le contrôle de la pres­sion arté­rielle avec un hyper­ten­seur, et l’arrêt du tabac. Les risques de rup­ture dépendent de la taille de l’anévrisme, et sont alors trai­tés par voie chi­rur­gi­cale [52].

2. Angio-TDM ou angio-IRM pour les dissections aortiques

La dis­sec­tion aor­tique est une déchi­rure de l’intima (la couche interne du vais­seau san­guin, par rap­port à la media et l’adventice), créant ain­si un faux canal. C’est une patho­lo­gie rare mais dan­ge­reuse, puisqu'elle peut pro­vo­quer une insuf­fi­sance aor­tique et un trouble cir­cu­la­toire, et ses symp­tômes sont prin­ci­pa­le­ment l'apparition bru­tale d’une dou­leur au niveau de la déchi­rure. Cette patho­lo­gie est diag­nos­ti­quée par ima­ge­rie, soit par écho­car­dio­gra­phie ou angio-TDM et angio-IRM.

L’angio-TDM est l’examen de pre­mier lieu puisqu’il est dis­po­nible rapi­de­ment et faci­le­ment, plus que l’angio-IRM (figure 13). Ain­si, cet exa­men est indi­qué chez les patients en urgence, tan­dis que l’angio-IRM est plu­tôt indi­quée chez les patients stables, puisque sa sen­si­bi­li­té et sa spé­ci­fi­ci­té sont plus impor­tantes, mais qu’elle est plus longue à mettre en place. En effet, le temps d’acquisition est plus impor­tant en IRM (figure 14) qu’en TDM, ce fac­teur influe sur le choix de la moda­li­té d’imagerie. L’image per­met donc de mettre en évi­dence la dis­sec­tion par l’aspect d’une double lumière au niveau de l’aorte. Les deux exa­mens néces­sitent l’injection de pro­duit de contraste, à base d’iode pour les rayons X et de gado­li­nium pour la réso­nance magné­tique nucléaire. De la même manière que pour la recherche d’anévrisme, les temps phy­sio­lo­giques d’opacification par voie IV des dif­fé­rentes régions d’intérêt sont connus. Si l’injection est à t=0 s, alors l’opacificatin de la crosse aor­tique aura lieu à t = 20 s, et celle de la par­tie abdo­mi­nale de l’aorte à t = 30 ou 35 s. En fonc­tion de la posi­tion sus­pec­tée de la dis­sec­tion aor­tique, l’acquisition se fera habi­tuel­le­ment entre ces valeurs, selon la situa­tion du patient [53].

Figure 13. Angio-TDM d’une femme de 63 ans montrant une hématome intramural de la crosse aortique (a, zoom en b).

Figure 14. IRM médullaire, montrant un hypersignal T2 centromédullaire (flèches en a) au renflement lombaire, signant l’ischémie médullaire. Ici, 0,2 mmol/kg de gadolinium sont injectés chez l’homme de 82 ans. La dissection aortique est montrée par les flèches en b [54].

Le trai­te­ment est médi­cal par l’utilisation de bêta blo­queurs et de médi­ca­ments de contrôle de la PA. Une répa­ra­tion endo­vas­cu­laire ou chi­rur­gi­cale à ciel ouvert est pro­po­sée aux patients les plus graves. La chi­rur­gie consiste à fer­mer l'entrée du faux canal et donc de recons­ti­tuer l’aorte. Cepen­dant, la chi­rur­gie est com­plexe et entraîne des com­pli­ca­tions, incluant la mort, les AVC (embo­lies), les para­plé­gies (isché­mie de la moelle épi­nière) ou les insuf­fi­sances rénales. De plus, de nou­velles angio-TDM sont régu­liè­re­ment réa­li­sées (tous les 1 ou 2 ans) dans le cadre du sui­vi du patient [54].

3. Angiographie coronaire pour les sténoses coronaires

Une sus­pi­cion de sté­nose coro­naire mène sou­vent au cathé­té­risme car­diaque pour la réa­li­sa­tion d’une angio­gra­phie coro­naire (ou coro­na­ro­gra­phie). Cet exa­men consiste donc à l’injection du pro­duit de contraste iodé direc­te­ment dans les artères coro­naires via un cathé­ter intra-arté­riel, sou­vent insé­ré dans l’artère radiale droite, par­fois dans l’artère fémo­rale (cela dépend de l’anatomie du patient et du cas cli­nique), pour la visua­li­sa­tion des artères coro­naires par ima­ge­rie par RX. On peut alors avoir une image en temps réel des artères coro­naires afin d’étudier leur forme et de repé­rer les sté­noses. Ensuite, le trai­te­ment a lieu par la pose d’un stent, si néces­saire. En pra­tique, d’après un car­dio­logue spé­cia­li­sé dans la coro­na­ro­gra­phie du centre hos­pi­ta­lier de Com­piègne, le cathé­té­risme pour l’étude des artères coro­naires est sou­vent sui­vi de la pose d’un stent  (effec­tuée en cas de sté­nose infé­rieure à 50%). L’imagerie est alors ici tou­jours utile pour le gui­dage du méde­cin pen­dant la pose vers la sté­nose. Un bal­lon entou­ré du stent est alors conduit, via un guide, en sui­vant le cathé­ter, à la zone sté­no­sée, pour être gon­flé et don­ner au stent une forme plus élar­gie, agran­dis­sant alors la lumière du vais­seau (figure 15). Une fois de plus, les images per­mettent non seule­ment de suivre la pro­cé­dure mais aus­si de véri­fier que l’opération a été cor­rec­te­ment menée. Le PCI est injec­té de manière pul­sée, par le méde­cin, lorsqu’il l’estime néces­saire, pour se gui­der et véri­fier la cor­recte réa­li­sa­tion de l‘opération. Sans l’injection, il est impos­sible de voir et d’identifier les artères par ima­ge­rie par RX, puisqu’ils ne réflé­chissent par assez les RX pour être visibles à l’image [55].

Figure 15. Image du scanner d'une coronarographie révélant une sténose (flèche) significative de l'artère interventriculaire antérieure moyenne [56].

4. L’angiographie au CO₂ pour les hémorragies mineures

Quelques recherches récentes, dont celle de T. Teraya­ma publiée en 2019, mènent petit à petit à l’utilisation réelle du CO₂ comme alter­na­tive moins dan­ge­reuse pour le patient à l’iode. Cette alter­na­tive per­met notam­ment de détec­ter les faibles sai­gne­ments qui ne sont pas tou­jours détec­tés à l’angio-TDM avec injec­tion de PCI. Cet article de T. Teraya­ma fait la com­pa­rai­son entre l’angiographie avec injec­tion de PCI et l’angiographie avec injec­tion de CO₂ en figure 16.

Figure 16. Angiography images. a Angiography with an iodinated contrast agent shows no bleeding. b Angiography with CO2 clearly shows bleeding (arrow) near the location of the pigtail catheter (asterisk) [57]

Sur cette image, on peut voir l’hémorragie mise en évi­dence par le CO₂ d’une artère rénale. Ain­si, il est pos­sible d’observer des hémor­ra­gies mineures, mais il est plus dif­fi­cile de voir les struc­tures ana­to­miques, c’est pour­quoi l'application du CO₂ reste limi­tée à ces hémor­ra­gies aujourd’hui [57].

C. Imagerie du système gastro-intestinal

Les pro­duits de contraste sont éga­le­ment uti­li­sés en ima­ge­rie du sys­tème gas­tro-intes­ti­nal. Cette par­tie se concentre sur une patho­lo­gie, la tumeur du foie, et l'utilisation des pro­duits de contraste dans le diag­nos­tic de cette maladie.

1. Tumeurs foie US SF6

Le can­cer du foie le plus fré­quent est le car­ci­nome hépa­to­cel­lu­laire ou hépa­to­car­ci­nome (80 à 90 % des cas). En France, on estime envi­ron 11 658 nou­veaux cas de can­cer du foie en 2023. L'échographie de contraste ultra­so­nore (CEUS) est de loin la tech­nique la plus fré­quem­ment uti­li­sée pour le diag­nos­tic de cette patho­lo­gie. Les agents de contraste ultra­so­nore sont des micro­bulles gazeuses non toxiques pour l'organisme. Lorsque ces micro­bulles sont sou­mises à une onde ultra­so­nore ils ont la par­ti­cu­la­ri­té de subir une oscil­la­tion, géné­rant ain­si un écho signi­fi­ca­tif qui est enre­gis­tré. Ces agents sont intro­duits dans le corps par voie intra­vei­neuse (bolus ou per­fu­sion conti­nue) dans le but d'accroître l'échogénicité des vais­seaux sanguins. 

Une solu­tion de contraste est com­po­sée de mil­lions de bulles, cha­cune ayant une taille de l'ordre de quelques micro­mètres (0,5 à 20 µm de dia­mètre). Cette dimen­sion per­met aux micro­bulles de tra­ver­ser les capil­laires pul­mo­naires et d'atteindre la cir­cu­la­tion sys­té­mique. Ce pro­ces­sus per­met une étude d'une durée de 3 à 4 minutes, après quoi les bulles seront éli­mi­nées par la res­pi­ra­tion. La figure 17 repré­sente une image par micro­sco­pie d’un échan­tillon de micro­bulles BR-14® [58] [50] [59].

Figure 17 : Image par microscopie d’un échantillon de microbulles BR-14® [59]

Une étude publiée en 2004 par C. Die­trich, A. Ignee, J. Tro­jan, C. Fell­baum a démon­tré que sur 174 patients l’utilisation de pro­duits de contraste amé­liore la détec­tion des tumeurs hépa­tiques de 93% [72]. L’utilisation de PC amé­liore éga­le­ment la dif­fé­ren­cia­tion entre les tumeurs malignes et les lésions bénignes. Ceci est pos­sible même lorsque les lésions sont infé­rieures à 1 cm  [61].  Ces résul­tats sou­lignent ain­si le rôle cru­cial des pro­duits de contraste dans l'amélioration de la sen­si­bi­li­té diag­nos­tique. La figure 18 per­met d’illustrer ce constat.

Figure 18 : Échographie de contraste hépatique. Lésions hypoéchogènes (« black-spots ») en phase de PC tardive (à gauche) : image typique de métastases hépatiques (dans ce cas : mélanome). Dans l’image conventionnelle (à droite), les lésions n’étaient que très difficilement reconnaissables [50]

Cepen­dant, aujourd’hui encore, l’utilisation de ces pro­duits de contraste reste rare. D’après une inter­view réa­li­sée auprès d’un radio­logue de l’hôpital Saint Denis, cer­tains centres spé­cia­li­sés dans l’imagerie hépa­tique situés en Île-de-France peuvent y avoir recours pour la recherche de tumeurs.

2. Examens abdomino-pelviens aux sulfates de baryum

Les agents de contraste à base de sul­fate de baryum sont par­mi les plus anciens pro­duits de contraste uti­li­sés pour l'imagerie du tube diges­tif. Leur uti­li­sa­tion consiste à rendre le tube diges­tif visible en l'opacifiant, faci­li­tant ain­si la visua­li­sa­tion et l'évaluation de ses structures. 

Ces pro­duits sont géné­ra­le­ment admi­nis­trés par voie orale pour des exa­mens abdo­mi­no-pel­viens. Lors de cet exa­men, le patient doit absor­ber des frac­tions spé­ci­fiques de 250 mL de sus­pen­sion bary­tée diluée à des moments pré­cis. La pre­mière por­tion est ingé­rée 60 minutes avant l’examen, les deux sui­vantes à 45 minutes et 30 minutes avant l’examen. Enfin, juste avant l’examen le patient absorbe les 250 mL res­tants, tota­li­sant ain­si 1000 ML de sus­pen­sion diluée. Le res­pect de ce pro­to­cole per­met d’améliorer la visua­li­sa­tion des organes abdo­mi­no-pel­viens lors d’examens radio­lo­giques. De plus, ces pro­duits peuvent éga­le­ment être admi­nis­trés par voie rec­tale pour une visua­li­sa­tion plus appro­fon­die du côlon et du rec­tum. Dans ce cas de figure 19, le PC à base de sul­fate de baryum est intro­duit dans le rec­tum à l’aide d’un cathé­ter ou d’une sonde. Par la suite, le PC rem­plit le colon et opa­ci­fie ses contours pour per­mettre une meilleure visua­li­sa­tion lors de radio­gra­phies. Cette méthode est sou­vent uti­li­sée dans le cadre de colo­sco­pies vir­tuelles ou de radio­gra­phies du côlon (figure 20) [60].

Figure 19 : ulcération de la paroi du côlon, visible grâce au lavement baryté du tube digestif sur un cliché radiographique [61]

Figure 20 : Coloscopie virtuelle (colographie TDM) d’une anatomie normale. Le contraste induit par le lavement baryté permet d’obtenir une image 3D et 2D du côlon grâce à la TDM, et ainsi étudier la présence de lésions [61].

Il est impor­tant de noter qu’il existe d’autres moda­li­tés uti­li­sées dans l’imagerie gas­tro-intes­ti­nale avec injec­tion de pro­duit de contraste. Par­mi ces moda­li­tés, l'injection intra­vei­neuse de pro­duit de contraste iodé per­met d'améliorer la visi­bi­li­té des vais­seaux san­guins, des organes et des tis­sus mous lors de la tomo­den­si­to­mé­trie. De plus, l'utilisation de pro­duits de contraste à base de gado­li­nium (pro­duits de contraste hépa­to biliaire ou hépa­to-spé­ci­fique) en IRM per­met d’améliorer la visi­bi­li­té des struc­tures abdo­mi­nales telles que le foie, les voies biliaires et les lésions intes­ti­nales. Pour finir, l'angiographie avec injec­tion de pro­duits de contraste iodé direc­te­ment dans les vais­seaux san­guins peut éga­le­ment être réa­li­sée pour éva­luer cer­tains aspects du sys­tème gas­tro-intes­ti­nal [60].

D. Imagerie du système urogenital

L'imagerie uro­gé­ni­tale avec injec­tion de pro­duits de contraste se concentre sur la visua­li­sa­tion des organes du sys­tème uri­naire (reins, ves­sie, ure­tères et urètre) et géni­tal. Ces exa­mens per­mettent de diag­nos­ti­quer plu­sieurs patho­lo­gies, notam­ment le diag­nos­tic des cal­culs rénaux (détec­tion et éva­lua­tion de leur taille et de leur empla­ce­ment), les obs­truc­tions, les ano­ma­lies ana­to­miques, mais éga­le­ment de suivre l'évolution des mala­dies rénales et d'évaluer les tumeurs urogénitales.

1. Urographie intraveineuse : diagnostic d’anomalies congénitales et surveillance de tumeurs vésicales

Par­mi les moda­li­tés d'imagerie, l'urographie intra­vei­neuse (UIV) est un exa­men radio­lo­gique uti­li­sant les rayons X et l'injection intra­vei­neuse de pro­duit de contraste iodé, opaque au rayon X, pour explo­rer l'appareil uri­naire (figure 21). Cet exa­men est de moins en moins uti­li­sé au pro­fit de l’uroscanner ou l’’échographie.

Figure 21 : Étude des uretères par UIV [62]

L’UIV, com­prend une explo­ra­tion radio­lo­gique de l’appareil uri­naire, débute par une explo­ra­tion sans pré­pa­ra­tion. En uti­li­sant des pro­duits de contraste non ioniques, grâce à leur carac­té­ris­tiques, ils favo­risent une meilleure opa­ci­fi­ca­tion de la voie excré­trice. La pro­cé­dure de l’UIV est décrite ci-des­sous en fonc­tion des temps d’obtention des images (T_x) en minutes :

• T₀ - Néphro­sco­pie : C’est la pre­mière image, qui est obte­nue après injec­tion du pro­duit de contraste. C’est celle qui cap­ture les phases ini­tiales d’entrée de contraste dans le sys­tème collecteur.
• T₅ Image com­pre­nant le rein, l’uretère et la ves­sie 5 minutes après injec­tion de contraste.
• T₁₀ a T₁₅ Radio­gra­phie de tout l’appareil uri­naire. Décu­bi­tus dor­sal est la posi­tion la plus fré­quem­ment demandée.
• T₂₀ Chan­ge­ment de posi­tion pour les images et avoir un chan­ge­ment de pers­pec­tive sur les reins et favo­ri­ser les pro­tec­tions des ure­tères qui sont plus éloi­gnés de la colonne.
• T_final Radio­gra­phie post mic­tion­nelle. Elle peut être réa­li­sée en Décu­bi­tus pro­no ou en Décu­bi­tus cou­ché en bipéd­sta­tion. Elle doit inclure la vessie.

L’interprétation de l’étude par UIV exige une concen­tra­tion de pro­duit appro­priée dans l’urine : c’est-à-dire, plus sou­vent une injec­tion de 2 ml/kg de poids d’un pro­duit conte­nant 300 à 400 mg d’iode par ml est sou­hai­table, ou si l’UIV ne com­prend pas T_final, il est pos­sible de modi­fier la concen­tra­tion uti­li­ser à 1 ml/kg de poids [62].

2. Reflux vésico-urétéral

Le reflux vési­co-uré­té­ral (RVU) est le plus fré­quent des uro­pa­thies mal­for­ma­tives. La gra­vi­té éven­tuelle du RVU vient de la néphro­pa­thie de reflux ou des lésions congé­ni­tales et des séquelles des pyé­lo­né­phrites. Le diag­nos­tic du RVU repose sur la cys­to­gra­phie rétrograde.

La cys­to­gra­phie rétro­grade ne s’agit pas d’une étude fonc­tion­nelle parce qu’elle uti­lise un cathé­ter (Figure 22) pour visua­li­ser l’ensemble de l’appareil rénal, véri­fier le bas des voies uri­naires, le tiers dis­tal des ure­tères, la ves­sie et l’urètre, où le pas­sage du pro­duit de contraste va dans le sens inverse du pas­sage de l’urine [63]. 

Figure 22 : Cathéter de Foley [64]

Pen­dant de cette pro­cé­dure, le méde­cin va gon­fler le bal­lon et va lais­ser sor­tir tout rési­du d’urine et assu­rer que l’administration du pro­duit de contraste soit appro­priée. Le méde­cin peut uti­li­ser des pro­duits de contraste de type iodé ionique ou non ionique, mais à une concen­tra­tion infé­rieure à celle uti­li­sée en intraveineuse.

La capa­ci­té maxi­male du pro­duit de contraste est liée à l’anatomie du patient, et il faut que le méde­cin cal­cule la quan­ti­té de contraste à injec­ter selon ses spé­ci­fi­ca­tions, en évi­tant qu’il dépasse cette limite pour sup­pri­mer le risque de dou­leur au patient.

Fina­le­ment, l’entrée du pro­duit de contraste per­met­tra une bonne réplé­tion vési­cale qui va favo­ri­ser la visua­li­sa­tion cor­recte des parois de la ves­sie (Figure 23) [63]. 

Figure 23 : Étude de réplétion vésicale [63]

III. Réglementation, Risques et Remboursement

A. Cadre réglementaire : contexte légal

Les pro­duits de contraste, comme nous l'avons énon­cé pré­cé­dem­ment, sont des sub­stances injec­tables ou ingé­rables consi­dé­rées comme des médi­ca­ments en rai­son de leur impact sur le diag­nos­tic, de leur nature chi­mique et de leur inter­ac­tion spé­ci­fique avec les tis­sus du corps. Selon le Code de la San­té publique (article L.5111-1), un médi­ca­ment cor­res­pond à : « toute sub­stance ou com­po­si­tion pré­sen­tée comme pos­sé­dant des pro­prié­tés cura­tives ou pré­ven­tives à l’égard des mala­dies humaines ou ani­males, ain­si que toute sub­stance ou com­po­si­tion pou­vant être uti­li­sée chez l’homme ou chez l’animal ou pou­vant leur être admi­nis­trée, en vue d’établir un diag­nos­tic médi­cal ou de res­tau­rer, cor­ri­ger ou modi­fier leurs fonc­tions phy­sio­lo­giques en exer­çant une action phar­ma­co­lo­gique, immu­no­lo­gique ou méta­bo­lique » [3]. On dis­tingue deux grandes familles de médi­ca­ments, les médi­ca­ments dits « clas­siques » ou chi­miques et les médi­ca­ments bio­lo­giques qui sont les médi­ca­ments de demain. Les pro­duits de contraste appar­tiennent à la famille des médi­ca­ments chi­miques car ils sont fabri­qués à par­tir de sub­stances actives d'origine chi­mique et via des pro­ces­sus indus­triels [26]. Ain­si, ces agents font l'objet d'une sur­veillance régle­men­taire stricte afin de garan­tir leur sécu­ri­té, leur effi­ca­ci­té et leur qualité.

Les pro­duits de contraste sont ins­crits sur la liste spé­ci­fique des médi­ca­ments à pres­crip­tion obli­ga­toire (liste I). Leur déli­vrance néces­site la rédac­tion par le méde­cin, après consul­ta­tion, d'une ordon­nance. Cette ordon­nance n'est valable qu'une seule fois (sauf si le méde­cin men­tionne la pos­si­bi­li­té d'un renou­vel­le­ment) et le pro­duit de contraste ne pour­ra être déli­vré que par le phar­ma­cien. Il est éga­le­ment impor­tant de noter que la durée de vali­di­té de cette ordon­nance est de trois mois, pas­sé ce délai le médi­ca­ment ne pour­ra plus être déli­vré [27]. De plus, le condi­tion­ne­ment externe des médi­ca­ments de liste I doit obli­ga­toi­re­ment com­por­ter les men­tions « uni­que­ment sur ordon­nance » où « médi­ca­ment sou­mis à pres­crip­tion médi­cale » ain­si qu'un espace dont la bor­dure est de cou­leur rouge pour que le phar­ma­cien puisse y ins­crire les men­tions pré­vues par le code de la san­té publique (figure 24). 

Figure 24 : Figure illustrant la mention présente sur l’ensemble des médicaments appartenant à la liste I

Comme tous médi­ca­ments, les pro­duits de contraste doivent obli­ga­toi­re­ment obte­nir une auto­ri­sa­tion de mise sur le mar­ché (AMM) pour pou­voir être com­mer­cia­li­sés. En France, l'AMM est déli­vrée par l'Agence natio­nale de sécu­ri­té du médi­ca­ment et des pro­duits de san­té (ANSM) [28]. Pour obte­nir cette AMM, le fabri­cant (entre­prise phar­ma­ceu­tique) doit pré­sen­ter à l'autorité com­pé­tente natio­nale un dos­sier d'AMM contenant :

• Les don­nées col­lec­tées au cours des essais pré­cli­niques (test sur les ani­maux) et cli­niques (pre­miers essais chez l'homme)
• Les don­nées por­tant sur la qua­li­té chi­mique du pro­duit fini ain­si que les pro­cé­dés de fabri­ca­tion de la sub­stance active et du pro­duit fini [29].

L'AMM ne pour­ra être déli­vrée que si et uni­que­ment si la béné­fice risque est favo­rable et si ce dos­sier apporte la preuve de la qua­li­té, de la sécu­ri­té et de l'efficacité du pro­duit de contraste. L'AMM doit éga­le­ment être accom­pa­gnée [30] :

• du Résu­mé des carac­té­ris­tiques du pro­duit (RCP) qui offre des détails essen­tiels tels que le nom du médi­ca­ment, sa com­po­si­tion qua­li­ta­tive et quan­ti­ta­tive, sa forme phar­ma­ceu­tique, les indi­ca­tions thé­ra­peu­tiques approu­vées, les contre-indi­ca­tions, les pré­cau­tions d'emploi et les effets indésirables.
• de la notice des­ti­née à l'utilisateur qui four­nit des infor­ma­tions essen­tielles sur le médi­ca­ment, telles que le nom, le dosage, la forme, les indi­ca­tions thé­ra­peu­tiques, les contre-indi­ca­tions, les pré­cau­tions, les inter­ac­tions, la poso­lo­gie, le mode d'administration, et les effets indésirables.
• Ain­si que de l’éti­que­tage qui inclut des détails essen­tiels pour iden­ti­fier le médi­ca­ment (nom du médi­ca­ment, sub­stance active, dosage, forme phar­ma­ceu­tique) ain­si que des infor­ma­tions liées à son uti­li­sa­tion (date de péremp­tion, condi­tions de conser­va­tion, pic­to­grammes pour la conduite auto­mo­bile, etc.)

Pour finir, après leur mise sur le mar­ché les pro­duits de contraste sont sou­mis à la phar­ma­co­vi­gi­lance. La phar­ma­co­vi­gi­lance est un pro­ces­sus essen­tiel pour sur­veiller les médi­ca­ments, col­lec­tant des infor­ma­tions sur les effets indé­si­rables pré­su­més, qu'ils soient uti­li­sés confor­mé­ment à leur auto­ri­sa­tion de mise sur le mar­ché ou dans des cir­cons­tances telles que le sur­do­sage, le més­usage, l'abus ou les erreurs médi­ca­men­teuses. Cette démarche sys­té­ma­tique vise à éva­luer en per­ma­nence la sécu­ri­té des médi­ca­ments en iden­ti­fiant et en éva­luant les risques poten­tiels liés à leur uti­li­sa­tion dans dif­fé­rentes situa­tions. En France, la phar­ma­co­vi­gi­lance mobi­lise divers acteurs, notam­ment l'ANSM, les pro­fes­sion­nels de la san­té, les patients, les asso­cia­tions de patients, et les indus­triels, avec le sou­tien du réseau com­po­sé de 31 centres régio­naux de phar­ma­co­vi­gi­lance [31].

B. Risques associés à l’utilisation des produits de contraste et gestion des risques

Les pro­duits de contraste uti­li­sés en ima­ge­rie médi­cale peuvent pré­sen­ter cer­tains risques, bien que les com­pli­ca­tions soient rela­ti­ve­ment rares. Les risques fré­quem­ment asso­ciés aux pro­duits de contraste com­prennent [34] :

• les cépha­lées (maux de tête)
• les nau­sées et vomissements
• les sen­sa­tions de chaleur
• les fausses envie d'uriner
• les dys­gueu­sies (goût inha­bi­tuel dans la bouche)

Cepen­dant, les risques peuvent éga­le­ment inclure des risques peu fré­quents voire rares. Voi­ci quelques risques pos­sibles liés à l'utilisation de pro­duits de contraste :

Réac­tions aller­giques : Cer­tains patients peuvent déve­lop­per des réac­tions aller­giques aux pro­duits de contraste. Ces réac­tions peuvent varier en gra­vi­té, allant de légères érup­tions cuta­nées à des réac­tions plus sévères, telles que l'anaphylaxie [35]. Les réac­tions aller­giques sont plus fré­quentes chez les per­sonnes ayant déjà pré­sen­té une réac­tion aller­gique aux pro­duits de contraste. Une étude menée par une équipe du Pôle Ima­ge­rie-Explo­ra­tions-Recherche de l’hôpital euro­péen Georges-Pom­pi­dou AP-HP, de l’université Paris Des­cartes et de l’Inserm pilo­tée par le Pr Oli­vier Clé­ment, et une équipe du CHU et de l’université de Caen Nor­man­die, diri­gée par le Dr Domi­nique Laroche, a démon­trée que 20 % des réac­tions aux pro­duits de contraste en radio­lo­gie sont de réelles aller­gies. Ces tests ont été effec­tués sur 245 patients et ont révé­lé que 41 patients pré­sen­taient une aller­gie aux pro­duits iodés, tan­dis que 10 étaient aller­giques aux pro­duits gado­li­nés. Ces don­nées offrent des infor­ma­tions impor­tantes sur la varié­té et la fré­quence des réac­tions aller­giques et sou­lignent l'importance de prendre en compte les risques poten­tiels asso­ciés à l'utilisation des agents de contraste [36].

Insuf­fi­sance rénale : l'administration de pro­duits de contraste iodé par voie intra­vas­cu­laire peut entraî­ner une lésion rénale après injec­tion connue sous le nom de lésion rénale aiguë post-contraste . Cette lésion peut entraî­ner un dys­fonc­tion­ne­ment tem­po­raire des reins chez cer­tains patients, tan­dis que d'autres peuvent déve­lop­per une insuf­fi­sance rénale [37]. En ce qui concerne les pro­duits de contraste gado­li­nés, il est impor­tant de noter que la sur­ve­nue d’une insuf­fi­sance rénale aiguë n'existe pas aux doses uti­li­sées [38].

Effets sur la thy­roïde : Cer­tains pro­duits de contraste conte­nant de l'iode peuvent avoir des effets sur la thy­roïde, en par­ti­cu­lier chez les per­sonnes ayant des pro­blèmes thy­roï­diens pré­exis­tants [39].

Réac­tions locales au site d'injection : des réac­tions locales, telles que des dou­leurs, des rou­geurs ou des enflures au site d'injection, peuvent sur­ve­nir. Envi­ron 1% des cas impli­quant des pro­duits de contraste iodés sont sujets à l'extravasation (fuite du pro­duit de contraste dans les tis­sus entou­rant la veine per­fu­sée). Cette situa­tion s'accompagne géné­ra­le­ment de dou­leurs au site d'injection [40].

Inter­ac­tion avec d'autres médi­ca­ments : Cer­tains médi­ca­ments peuvent inter­agir avec les pro­duits de contraste et peuvent entraî­ner des effets indé­si­rables [41].

Bien que ces risques soient pos­sibles, la plu­part des patients tolèrent bien les pro­duits de contraste, et les pro­fes­sion­nels de la san­té prennent des mesures pour mini­mi­ser ces risques lors de leur uti­li­sa­tion. Afin de dimi­nuer les risques éven­tuels de réac­tions aller­giques, une démarche proac­tive est adop­tée, débu­tant par une col­lecte minu­tieuse des anté­cé­dents médi­caux du patient et met­tant l'accent sur les aller­gies exis­tantes. Un ques­tion­naire dédié aux aller­gies est sys­té­ma­ti­que­ment rem­pli avant l'examen pour détec­ter tout risque poten­tiel. D’après une inter­view réa­li­sée auprès d’un car­dio­logue du Centre Hos­pi­ta­lier de Com­piègne, une pré­mé­di­ca­tion avec des anti­his­ta­mi­niques est envi­sa­gée dans cer­tains cas pour réduire les risques liés à une réac­tion allergique. 

Pour pré­ve­nir l'insuffisance rénale induite par les pro­duits de contraste, une éva­lua­tion préa­lable de la fonc­tion rénale est une étape cru­ciale. Cette éva­lua­tion inclut la mesure de la créa­ti­nine sérique et le cal­cul de la clai­rance de la créa­ti­nine. Pour mini­mi­ser les risques poten­tiels asso­ciés à l'utilisation de pro­duits de contraste iodés, une hydra­ta­tion préa­lable est envi­sa­gée, sur­tout en cas d'altération de la fonc­tion rénale [40].

Afin d'éviter d'éventuels effets sur la thy­roïde, une approche pré­ven­tive est inté­grée. Cette approche consiste à ajus­ter la dose de manière appro­priée en iden­ti­fiant les patients ayant des anté­cé­dents de troubles thy­roï­diens. Dans les situa­tions à risque de thy­ro­toxi­cose (aug­men­ta­tion sou­daine de l'activité de la thy­roïde), une sup­plé­men­ta­tion iodée peut être envi­sa­gée pour atté­nuer les impacts sur la thy­roïde. Ces mesures réflé­chies et pré­ven­tives contri­buent à une uti­li­sa­tion plus sûre des pro­duits de contraste, rédui­sant ain­si les risques poten­tiels pour les patients.

C. Remboursement et politique de santé

En France, l’activité éco­no­mique des entre­prises qui tra­vaillent avec les pro­duits de contraste est contrô­lée par le Code de la san­té publique, dont l’objectif prin­ci­pal est d’assurer que les pro­duits soient admi­nis­trés après avoir reçu leur AMM. 

Le rem­bour­se­ment des pro­duits de contraste est condi­tion­né par l'initiative des labo­ra­toires qui sou­mettent leurs demandes à la com­mis­sion de trans­pa­rence de la Haute Auto­ri­té de San­té (HAS). Ce pro­ces­sus a été inté­gré en 2019 dans le for­fait tech­nique qui englobe tous les élé­ments liés à l'acte d'imagerie médi­cale et aux ser­vices four­nis par le radio­logue. Cela per­met d'assurer le rem­bour­se­ment des pro­duits de contraste tout en res­pec­tant les normes de la marge de conven­tion natio­nale [32]. D’après l'enquête natio­nale réa­li­sée par le Sénat fran­çais, près de 5,9 mil­liards d'euros des dépenses d'imagerie médi­cale sont rem­bour­sés par l'assurance mala­die, dont 2 mil­liards d'euros sont alloués à l'hôpital et 3,9 mil­liards à la ville. Ces mon­tants sont déter­mi­nés en fonc­tion des hono­raires conformes aux tarifs oppo­sables et aux for­faits tech­niques. La majo­ri­té des for­faits tech­niques concerne l'imagerie de coupe, notam­ment l'IRM et le scan­ner [23].

D. Économie et coûts associés aux produits de contraste

Les prix des médi­ca­ments et pro­duits de contraste, sont fixés par le Comi­té éco­no­mique des pro­duits de san­té (CEPS) et le taux de rem­bour­se­ment est déci­dé par l’Union natio­nale des caisses d’assurance mala­die (UNCAM). La déci­sion finale relève du ministre de la San­té [22].

Dans le contexte de l’imagerie médi­cale, les coûts sont répar­tis selon : l’adaptation des équi­pe­ments, les effec­tifs de pro­fes­sion­nels, leur répar­ti­tion entre les éta­blis­se­ments de san­té et les actions enga­gées. Tous ces élé­ments sont pris en compte pour assu­rer une bonne adap­ta­tion aux besoins de la socié­té qui va se béné­fi­cier des ser­vices et ain­si garan­tir la per­ti­nence du recours dans tous les cas d’imagerie. Près de 6 mil­liards d’euros de dépenses d’assurance mala­die couvrent envi­ron de 8500 méde­cins radio­logues, 700 méde­cins nucléaires et près de 33500 employeurs qui tra­vaillent dans l’électroradiologie [23].

Aujourd'hui, de nom­breuses pro­cé­dures d'imagerie néces­sitent l'administration de pro­duits de contraste. Les pro­fes­sion­nels en radio­lo­gie doivent admi­nis­trer les pro­duits de contraste confor­mé­ment au cadre régle­men­taire défi­ni par le décret d'actes et d'exercice. Il est essen­tiel de connaître les indi­ca­tions, les contre-indi­ca­tions, la com­po­si­tion, le mode d'administration et d'élimination du pro­duit de contraste. Les dépenses asso­ciées aux pro­duits de contraste actuel­le­ment uti­li­sés, varient en fonc­tion des caté­go­ries de moda­li­tés, avec une concen­tra­tion par­ti­cu­lière pour cer­taines ana­to­mies et types de pro­cé­dures. À titre d'exemple, 80 % des dépenses liées à la radio­gra­phie conven­tion­nelle sont attri­buées aux membres, au rachis et à la poi­trine. De l'autre côté, 28 % des dépenses en IRM concernent les membres infé­rieurs, tan­dis que 25 % des coûts de la sca­no­gra­phie sont dédiés à l'appareil diges­tif. En ce qui concerne l'échographie, un quart des dépenses est asso­cié à l'imagerie du cœur [23].  

Au niveau indi­vi­duel les coûts des exa­mens d’imagerie médi­cale sont direc­te­ment liés à la zone du corps à étu­dier, par exemple, on estime envi­ron 20 € pour les extré­mi­tés et le pano­ra­mique den­taire et jusqu’à 60 € pour des organes plus spé­ci­fiques comme dans le cas des mam­mo­gra­phies [33]. Selon l’enquête natio­nal réa­li­sée par le Sénat fran­çais, le coût d'une IRM, est divi­sé en deux par­ties : le for­fait tech­nique et les frais médi­caux. Dans le cas du for­fait tech­nique, c’est l'Assurance mala­die qui prend en charge ce coût à une tarif fixe, comme suit : taux plein de 100 à 200 € ou taux réduit entre 25 et 70€. Par ailleurs, les frais médi­caux sont cou­verts à 70 % par l’assurance mala­die. Ils sont en moyenne 69 € pour une IRM [23].

Actuel­le­ment, l’imagerie médi­cale fait face à des défis médi­co-éco­no­miques en rai­son des poli­tiques de régu­la­tion qui ne per­mettent pas une approche com­plète de ces enjeux. Pour mettre en oeuvre des actions cor­rec­tives, il est néces­saire de :

• Favo­ri­sa­tion de l’innovation en libé­rant des marges sur l’efficience des actes et en déploie­ment les ressources 
• Réor­ga­ni­sa­tion de l’offre d’imagerie médi­cale en ren­for­çant les mutualisations 
• Reva­lo­ri­sa­tion de l’exercice de l’imagerie hos­pi­ta­lière [23].

Le solde des dépenses allouées aux éta­blis­se­ments de san­té concerne prin­ci­pa­le­ment les consul­ta­tions qui tota­lisent près de 20 mil­lions d’actes, pour un rem­bour­se­ment glo­bal de 1,18 mil­liard d’euros par l’assurance mala­die. Cette répar­ti­tion se divise en 64,5 % pour les hono­raires et 35,5 % pour le for­fait tech­nique. Cette année la Direc­tion Géné­rale de l’Offre de Soins (DGOS) cherche à sen­si­bi­li­ser les cabi­nets de radio­lo­gie et les éta­blis­se­ments de san­té en adres­sant une ins­truc­tion inter­mi­nis­té­rielle pour éco­no­mi­ser près de 100 mil­liards d’euros. Cette ins­truc­tion sera inter­pré­tée comme une nou­velle réforme du finan­ce­ment qui impac­te­ra les tech­niques de TDM et d’IRM, tech­niques les plus fré­quem­ment uti­li­sées [23],[24].

La nou­velle réforme a pour but de modi­fier le cir­cuit d’approvisionnement des pro­duits de contraste et qu’ils soient ache­tés par les cabi­nets de radio­lo­gie de ville et les éta­blis­se­ments de san­té auprès des four­nis­seurs pour être admi­nis­trés aux patients au moment des exa­mens de diag­nos­tic. C’est-à-dire qu’ils ne devront plus être pres­crits aux patients pour une déli­vrance en offi­cine en amont de leur exa­men. Cette modi­fi­ca­tion implique un accrois­se­ment des volumes de pro­duits de contraste ache­tés par les éta­blis­se­ments de san­té, dépas­sant dans la plu­part des cas les volumes pré­cé­dents. Cette démarche implique de coor­don­ner les acteurs en par­ti­cu­lier ceux du cir­cuit d’approvisionnement afin de sécu­ri­ser et ajus­ter les stocks. Les éta­blis­se­ments pri­vés, titu­laires d’autorisation d’imagerie devront éga­le­ment veiller à sécu­ri­ser leurs appro­vi­sion­ne­ments confor­mé­ment à leurs pro­cé­dures d’achats habi­tuelles [32], [24].

Conclusion

L’utilisation des pro­duits de contraste en ima­ge­rie médi­cale est tou­jours impor­tante, et conti­nue de croître, en s’inscrivant dans le contexte d’émergence des mala­dies chro­niques, notam­ment les cancers,stimulant la demande de diag­nos­tics pré­cis et contri­buant à l’essor de l’imagerie médi­cale avec uti­li­sa­tion de pro­duits de contraste. Cet usage répan­du des agents de contraste iodés et du gado­li­nium en France, repré­sen­tant res­pec­ti­ve­ment plus de la moi­tié des exa­mens d’imagerie médi­cale et plus de 40% des IRM, témoigne de leur effi­ca­ci­té dans dif­fé­rentes moda­li­tés d’imagerie. 

En paral­lèle, la dimi­nu­tion de l'emploi du baryum, pro­gres­si­ve­ment rem­pla­cé par des tech­niques plus avan­cées telles que l’endoscopie, accom­pa­gnée de l’émergence de nou­veaux agents de contraste, tels que les micro­bulles de gaz en écho­gra­phie ou le CO₂ en ima­ge­rie par rayons X, met en évi­dence la dyna­mique constante du domaine de l'imagerie médi­cale. Ces alter­na­tives inno­vantes élar­gissent les pos­si­bi­li­tés dans le domaine de l’imagerie médi­cale et faci­litent le diag­nos­tic de nom­breuses patho­lo­gies. Elles offrent éga­le­ment des pos­si­bi­li­tés de soins aux risques dimi­nués, comme c’est le cas du CO₂ comme alter­na­tive à l’iode.

Mal­gré les avan­tages consi­dé­rables de ces agents dans l'amélioration de la visua­li­sa­tion des struc­tures internes du corps, leur uti­li­sa­tion doit être rigou­reu­se­ment contrô­lée. La mise en place d’un pro­ces­sus de ges­tion des risques, appuyée par des direc­tives et des pro­to­coles d’administration, est cru­ciale pour assu­rer une uti­li­sa­tion appro­priée et effi­cace tout en mini­mi­sant les risques potentiels.

Enfin, la récente réforme visant à modi­fier le cir­cuit d’approvisionnement des pro­duits de contraste sou­ligne la néces­si­té d'une coor­di­na­tion effi­cace des acteurs pour garan­tir la sécu­ri­té et l'ajustement des stocks, tout en répon­dant aux besoins crois­sants du sec­teur de l'imagerie médi­cale, en res­tant éco­no­mi­que­ment abor­dable pour les patients, les méde­cins et la société.

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[28] Ministère de la Santé et de la Prévention (2023). Comment un médicament est-il mis sur le marché ? Consulté 26 novembre 2023, à l’adresse  https://sante.gouv.fr/soins-et-maladies/medicaments/questions-reponses/article/comment-un-medicament-est-il-mis-sur-le-marche

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