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Citation

A rap­pe­ler pour tout usage : Ham­za BENCHERRIF, Chris­ti­na Roxanne GBELAY, Ham­za AIT SAID, Char­line LEVEL, Cathe­rine DALLA RIVA, « Eva­lua­tion et sui­vi cli­nique des dis­po­si­tifs médi­caux », Uni­ver­si­té de Tech­no­lo­gie de Com­piègne (France), Mas­ter Ingé­nie­rie de la San­té, Mémoire de Pro­jet, https://travaux.master.utc.fr/, réf n° IDS121, https://doi.org/10.34746/3hfj-jb17, jan­vier 2022, https://travaux.master.utc.fr/formations-master/ingenierie-de-la-sante/ids121

Résumé

Le 26 Mai 2017, le nou­veau règle­ment euro­péen 2017/745 est entré en vigueur et a cham­bou­lé les opé­ra­teurs du sec­teurs, en par­ti­cu­lier les fabri­cants. En effet, ce nou­veau règle­ment, appa­ru suite à dif­fé­rents scan­dales sani­taires et notam­ment l’affaire des implants PIP, a pour voca­tion de ren­for­cer le cadre règle­men­taire autour des dis­po­si­tifs médi­caux. De fait, les pro­duits déjà en ser­vice doivent être cer­ti­fiés CE selon ces nou­velles exi­gences pour pou­voir conti­nuer d’être com­mer­cia­li­sés au sein de l'Union Européenne.

L’évaluation cli­nique est un des points les plus concer­nés par cette évo­lu­tion règle­men­taire et les fabri­cants doivent faire face à l’apparition de nou­velles exi­gences dans leur stra­té­gie d’évaluation cli­nique. Ce pro­ces­sus conti­nu peut prendre dif­fé­rentes formes selon la classe du dis­po­si­tif, son degré d’innovation et les don­nées dis­po­nibles dans la lit­té­ra­ture. Dans la course à la cer­ti­fi­ca­tion, l’optimisation de l’évaluation cli­nique per­met au fabri­cant de gagner du temps et de dis­po­ser d'un avan­tage concurrentiel. 

Ce mémoire pro­pose une syn­thèse des grandes étapes du pro­ces­sus d’évaluation cli­nique d'un dis­po­si­tif médi­cal, ain­si que la docu­men­ta­tion et les acteurs asso­ciés à chaque étape. Un guide pra­tique des­ti­né aux fabri­cants est asso­cié à ce pro­jet et per­met d’obtenir rela­ti­ve­ment rapi­de­ment une pro­po­si­tion de stra­té­gie cli­nique adap­tée à chaque dis­po­si­tif.

Abstract

On May 26, 2017 the new Euro­pean regu­la­tion 2017/745 ente­red into force and upset the ope­ra­tors of the sec­tor, in par­ti­cu­lar the manu­fac­tu­rers. Indeed, this new regu­la­tion, which appea­red fol­lo­wing various health scan­dals and in par­ti­cu­lar the CASE of PIP implants, aims to streng­then the regu­la­to­ry fra­me­work around medi­cal devices. In fact, pro­ducts alrea­dy in ser­vice must be CE cer­ti­fied accor­ding to these new requi­re­ments in order to conti­nue to be mar­ke­ted in Europe. 

Cli­ni­cal eva­lua­tion is one of the points most affec­ted by this regu­la­to­ry evo­lu­tion and manu­fac­tu­rers must face the emer­gence of new requi­re­ments in their cli­ni­cal eva­lua­tion stra­te­gy. This conti­nuous pro­cess can take dif­ferent forms depen­ding on the class of the device, its degree of inno­va­tion and the data avai­lable in the lite­ra­ture. In the race for cer­ti­fi­ca­tion, opti­mi­zing the cli­ni­cal eva­lua­tion saves the manu­fac­tu­rer time in the cer­ti­fi­ca­tion pro­cess and the­re­fore money. 

To do this, this brief offers a syn­the­sis of the main stages of cli­ni­cal eva­lua­tion, as well as the docu­men­ta­tion and actors asso­cia­ted with each step. With this in mind, a prac­ti­cal guide for manu­fac­tu­rers is asso­cia­ted with this pro­ject and makes it pos­sible to obtain a cli­ni­cal stra­te­gy pro­po­sal adap­ted to each device rela­ti­ve­ly quickly.

Téléchargements

Remerciements

Nous sou­hai­te­rions tout d’abord remer­cier Jean-Mat­thieu PROT, notre sui­veur de pro­jet, de nous avoir
accom­pa­gné tout au long de ce semestre. Ses recom­man­da­tions biblio­gra­phiques, ses conseils et
indi­ca­tions, nous ont été pré­cieux et nous ont gui­dé tout au long de cette démarche. Mer­ci d’avoir pris
le temps de répondre à nos interrogations.

Nous aime­rions remer­cier éga­le­ment Isa­belle Claude et Gil­bert Farges, pour avoir assis­té à nos trois sou­te­nances, relu notre rap­port et nous avoir conseillé pour pro­gres­ser dans notre travail. 

Mer­ci à Béa­trice Koe­ning pour nous avoir for­mé sur les tech­niques de mise en page d’une biblio­gra­phie, puis d’avoir pris le temps de relire et cor­ri­ger la nôtre.

Un grand mer­ci aus­si aux dif­fé­rents inter­ve­nants, qui sont venus, dans le cadre de notre for­ma­tion, nous par­ta­ger leurs connais­sances et leurs retours d’expériences. Ces infor­ma­tions nous ont été d'une grande uti­li­té pour déve­lop­per et amé­lio­rer notre mémoire d’intelligence méthodologique.

Un grand mer­ci pour finir à Duns­tan Becht, étu­diant ingé­nieur, qui nous a aidé en appor­tant ses connais­sances en infor­ma­tique pour la mise en forme de notre guide inter­ac­tif à des­ti­na­tion des fabricants.

Liste des abréviations

• ANSM : Agence Natio­nale de la Sécu­ri­té du Médi­ca­ments et des dis­po­si­tifs médicaux
• CNIL : Com­mis­sion Natio­nale de l’Informatique et des libertés
• DM : Dis­po­si­tif Médical 
• DMDIV : Dis­po­si­tif Médi­cal de Diag­nos­tic In Vitro 
• DMIA : Dis­po­si­tif Médi­cal Implan­table Actif 
• IUD : Iden­ti­fi­ca­tion Unique d’un Dispositif 
• MIM : Mémoire d’Intelligence Méthodologique
• MDCG : Medi­cal Device Coor­di­na­tion Group (Groupe de coor­di­na­tion des dis­po­si­tifs médicaux)
• OE : Opé­ra­teurs Economiques 
• ON : Orga­nismes Notifiés 
• PDS : Pla­ni­fi­ca­tion Dyna­mique Stra­té­gique (Outil qualité) 
• PSUR : Rap­ports Pério­diques Actua­li­sés de Sécurité 
• QQOQCP : Qui, Quoi, Où, Quand, Com­ment, Pour­quoi (Outil qualité) 
• RDM : Règle­ment Des Dis­po­si­tifs Médicaux 
• SCAC : Sur­veillance Cli­nique Après Commercialisation 
• SAC : Sui­vi Après Commercialisation
• UE : Union Européenne

Introduction 

La méde­cine est en constant pro­grès et ce grâce à l’évolution des tech­niques et des ins­tru­ments de soins, avec comme objec­tif constant la sécu­ri­té du patient. Ces avan­cées sont le fruit de nom­breuses recherches et inves­ti­ga­tions cli­niques. Cepen­dant, ces expé­ri­men­ta­tions n’ont pas tou­jours été exé­cu­tées dans des condi­tions éthiques. Par exemple, avant 1945, cer­taines expé­riences diri­gées par des méde­cins nazis (ino­cu­la­tion de germes mor­tels, injec­tions intra­vei­neuses de phé­nol, etc) ont été réa­li­sées sur des pri­son­niers, en l'absence des pro­to­coles scien­ti­fiques et des codes déon­to­lo­giques actuel­le­ment admis et recon­nus par la com­mu­nau­té scien­ti­fique et médi­cale inter­na­tio­nale. Ces expé­riences ont expo­sé les cobayes humains à des condi­tions cruelles avec des apports scien­ti­fiques contes­tables, voire inutiles.

A l’issue de la Seconde Guerre Mon­diale, le pro­cès des Méde­cins de Nurem­berg a eu lieu afin d’incriminer ces méde­cins accu­sés de crimes de guerre et crimes contre l'humanité et juger leurs actes. Ce pro­cès his­to­rique a don­né lieu à la décla­ra­tion d’Helsinki et au code Nurem­berg. Le prin­cipe géné­ral de la décla­ra­tion est qu'une recherche médi­cale, impli­quant des êtres humains, ne peut être conduite que si l’importance de l’objectif, dépasse les risques et incon­vé­nients pour les per­sonnes impli­quées. Le code de Nurem­berg à quant à lui été le point de départ de la recon­nais­sance des dan­gers exces­sifs que peuvent appor­ter les pro­grès scien­ti­fiques et de l’importance fon­da­men­tale de les enca­drer avec des règles [2], [3].

L’évaluation cli­nique fait par­tie de la recherche cli­nique et cor­res­pond à l’évaluation de don­nées cli­niques obte­nues suite à l’utilisation d’un médi­ca­ment ou d’un dis­po­si­tif médi­cal, pour s’assurer de sa per­ti­nence en termes de per­for­mance et sécu­ri­té pour les patients et uti­li­sa­teurs [4]. Aujourd’hui encore, cette vigi­lance est pri­mor­diale. Assu­rée en majeur par­tie par l’ANSM, elle se tra­duit par une éva­lua­tion des dis­po­si­tifs médi­caux tout au long de leur cycle de vie. Il y a 10 ans envi­ron, l’affaire des implants mam­maires PIP a démon­tré une fois de plus les enjeux de la mise sur le mar­ché d’un dis­po­si­tif et de sa sur­veillance après com­mer­cia­li­sa­tion. En 2016, l’ANSM publiait une syn­thèse d’incidents sur ces pro­thèses indi­quant envi­ron 10 000 signa­le­ments d’incidents par an [5].

Sur le site de l’ANSM, des décla­ra­tions de défaut de qua­li­té ou de risques d’effets secon­daires sont ren­sei­gnés par les fabri­cants, les patients, les pro­fes­sion­nels de san­té ou encore les dis­tri­bu­teurs. Cette année par exemple, deux gammes de pro­duit du fabri­cant NUVASIVE SPECIALIZED ORTHOPAEDICS Inc. (NSO) ont vu leur mar­quage CE sus­pen­du pour cause d’insuffisance de confor­mi­té des dis­po­si­tifs aux exi­gences règle­men­taires [6].

Au cœur de l’actualité ces der­niers mois, les vac­cins contre le Covid 19 sont aus­si sou­mis à une vigi­lance
stricte de la part de l’ANSM [7]. C’est pour limi­ter les risques, garan­tir la per­for­mance des dis­po­si­tifs et ren­for­cer la sécu­ri­té des patients que le 26 mai 2021, le nou­veau règle­ment euro­péen 2017/745 est entré en appli­ca­tion. Cette
nou­velle régle­men­ta­tion s’applique spé­ci­fi­que­ment aux dis­po­si­tifs médi­caux et vise en une har­mo­ni­sa­tion des règle­men­ta­tions au sein de l’Europe [8].

Cette nou­velle règle­men­ta­tion implique, de la part des fabri­cants, de rééva­luer leurs dis­po­si­tifs mis sur le mar­ché afin de cer­ti­fier leur confor­mi­té aux exi­gences géné­rales requises. Cepen­dant, les chan­ge­ments dans les pro­cé­dures plongent les fabri­cants dans une grande confu­sion. Les pro­ces­sus d’évaluation cli­nique font par­ties des exi­gences qui ont été ren­for­cées, de fait il est indis­pen­sable d’en connaitre les évo­lu­tions afin que le fabri­cant puisse espé­rer obte­nir un nou­veau mar­quage CE. Com­po­sé de près de 175 pages et fai­sant réfé­rence à d’autres normes, le règle­ment est un docu­ment consé­quent et en prendre connais­sance prend du temps, et néces­site une cer­taine expertise.

Contexte

L’entrée en appli­ca­tion du nou­veau règle­ment 2017/745 vient rem­pla­cer les anciennes direc­tives 90/385 et 93/42, et contrai­re­ment à ces der­nières, il s’applique direc­te­ment sans trans­po­si­tion, dans tous les États membres de l’Union Européenne.

Aus­si, le règle­ment intro­duit quelques nou­veau­tés concer­nant les exi­gences cli­niques par rap­port à l’état de l’art, par­ti­cu­liè­re­ment dans l’article 61, et notamment :

1. La pos­si­bi­li­té de consul­ta­tion d’un groupe d’expert par le fabricant
2. L’obli­ga­tion d’établir un contrat entre deux fabri­cants pour la démons­tra­tion de l’équivalence
3. Le recours incon­tour­nable aux inves­ti­ga­tions cli­niques pour les dis­po­si­tifs médi­caux implan­tables et ceux en classes III avant commercialisation
4. Une défi­ni­tion pré­cise du Sui­vi Cli­nique Après Com­mer­cia­li­sa­tion (SCAC) et de son contenu
5. L’obligation pour les groupes de pro­duits n’ayant pas de des­ti­na­tion médi­cale d’effectuer une éva­lua­tion clinique

Abor­dons plus en détails cha­cune d’entre elles :

1. La consul­ta­tion d’un groupe d’experts par le fabricant :

Pour tous les dis­po­si­tifs de classe III et IIb des­ti­nés à admi­nis­trer dans l'organisme et/ou à reti­rer de l'organisme un médi­ca­ment, le fabri­cant aura la pos­si­bi­li­té de consul­ter un groupe d’experts avant d'effectuer son éva­lua­tion cli­nique, y com­pris son inves­ti­ga­tion cli­nique.

Ce groupe est un ensemble des experts de pre­mier plan dans leur domaine, nom­més par la com­mis­sion euro­péenne sur la base de leur exper­tise scien­ti­fique, cli­nique et tech­nique. Leur sélec­tion est faite par la Com­mis­sion euro­péenne, en consul­ta­tion avec le groupe de coor­di­na­tion en matière de dis­po­si­tifs médi­caux (GCDM/MDCG). Ce groupe per­met­tra de gui­der les fabri­cants dans leur stra­té­gie de déve­lop­pe­ment cli­nique et de pré­pa­ra­tion d'investigation cliniques.

2. Un contrat entre fabri­cants pour la démons­tra­tion de l’équivalence : 

L’évaluation cli­nique sui­vra « une pro­cé­dure défi­nie et métho­do­lo­gi­que­ment fon­dée sur :

1. Une éva­lua­tion cri­tique des publi­ca­tions scien­ti­fiques per­ti­nentes, actuel­le­ment dis­po­nibles concer­nant la sécu­ri­té, les per­for­mances, les carac­té­ris­tiques de concep­tion et la des­ti­na­tion du dis­po­si­tif, à condi­tion que : 
   • L’équivalence du dis­po­si­tif fai­sant l'objet de l'évaluation cli­nique, en ce qui concerne la des­ti­na­tion, et du dis­po­si­tif auquel se rap­portent les don­nées soit démon­trée, et 
   • Le res­pect des exi­gences géné­rales per­ti­nentes en matière de sécu­ri­té et de per­for­mances soit dûment établi.
2. Une éva­lua­tion cri­tique des résul­tats de toutes les inves­ti­ga­tions cli­niques dis­po­nibles en tenant dûment compte de la ques­tion de savoir si les inves­ti­ga­tions ont été conduites au titre des articles 62 à 80, de tout acte adop­té en ver­tu de l'article 81 et de l'annexe XV ; et
3. La prise en compte des alter­na­tives de trai­te­ment actuel­le­ment dis­po­nibles à cette fin, s'il en existe. » Autre­ment dit la prise en compte de l’état de l’art.

Mais en termes de démons­tra­tion de l’équivalence le règle­ment intro­duit sur­tout les nou­velles exi­gences suivantes :

• Les deux fabri­cants doivent avoir conclu un contrat qui accorde expli­ci­te­ment au fabri­cant du second dis­po­si­tif un accès total et per­ma­nent à la docu­men­ta­tion tech­nique, et 
• L'évaluation cli­nique d'origine doit avoir été effec­tuée confor­mé­ment aux exi­gences du règle­ment, et le fabri­cant du second dis­po­si­tif doit en appor­ter la preuve mani­feste à l'organisme noti­fié (ON).

3. Le recours incon­tour­nable aux inves­ti­ga­tions cli­niques pour les dis­po­si­tifs implan­tables et de classe III.

Dans le cas des dis­po­si­tif médi­caux implan­tables et de classe III, les inves­ti­ga­tions cli­niques seront obli­ga­toires avant mise sur le marché. 

Cette obli­ga­tion de conduire des inves­ti­ga­tions cli­niques, avant mise sur le mar­ché, pour­ra être évi­tée par les fabri­cants si les condi­tions sui­vantes sont réunies :

• Le dis­po­si­tif a été conçu en modi­fiant un dis­po­si­tif déjà com­mer­cia­li­sé par le même fabricant,
• Le fabri­cant a démon­tré que le dis­po­si­tif modi­fié est équi­valent au dis­po­si­tif com­mer­cia­li­sé et cette démons­tra­tion a été approu­vée par l’organisme notifié.
• L’évaluation cli­nique du dis­po­si­tif com­mer­cia­li­sé suf­fit à démon­trer la confor­mi­té du dis­po­si­tif modi­fié avec les exi­gences per­ti­nentes en matière de sécu­ri­té et de performances.
• Les dis­po­si­tifs qui ont été léga­le­ment mis sur le mar­ché ou mis en ser­vice confor­mé­ment à la direc­tive 90/385/CEE ou à la direc­tive 93/42/CEE et pour les­quels l'évaluation clinique :
  • Est fon­dée sur des don­nées cli­niques suf­fi­santes, et
  • Est conforme à la spé­ci­fi­ca­tion com­mune par pro­duit qui est appli­cable pour l'évaluation cli­nique de ce type de dis­po­si­tif, lorsqu'il en existe une ; ou des sutures, agrafes, pro­duits d'obturation den­taire, appa­reils ortho­don­tiques, cou­ronnes den­taires, vis, cales, plaques, guides, broches, clips ou dis­po­si­tifs de connexion et pour les­quels l'évaluation cli­nique est fon­dée sur des don­nées cli­niques suf­fi­santes et est conforme à la spé­ci­fi­ca­tion com­mune par pro­duit qui est appli­cable, lorsqu'il en existe une.

4. Exi­gences rela­tives à la sur­veillance après commercialisation :

Le Sui­vi Cli­nique Après Com­mer­cia­li­sa­tion (SCAC) est décrit comme un pro­ces­sus conti­nu de mise à jour de l'évaluation cli­nique qui s’inscrit dans le plan de sur­veillance après com­mer­cia­li­sa­tion éta­bli par le fabricant.

Pour le fabri­cant, mettre en place un SCAC consiste à collec­ter et éva­luer de manière proac­tive les don­nées cli­niques résul­tant de l'utilisation d’un dis­po­si­tif mar­qué CE et commercialisé.

Les objec­tifs du SCAC sont :

• De confir­mer la sécu­ri­té et les per­for­mances pen­dant toute la durée de vie pré­vue du dispositif
• D’assurer le carac­tère constam­ment accep­table des risques identifiés
• De détec­ter les risques émer­gents sur la base d'éléments de preuve concrets

C’est la par­tie B de l’annexe XIV du règle­ment qui défi­nit et décrit le conte­nu du SCAC.

Le plan de SCAC com­prend au moins : 

• Les méthodes et les pro­cé­dures géné­rales du SCAC à appli­quer, telles que la col­lecte de l'expérience cli­nique acquise et des retours d'information des uti­li­sa­teurs ain­si que la consul­ta­tion de la lit­té­ra­ture scien­ti­fique et d'autres sources de don­nées cliniques.
• Les méthodes et les pro­cé­dures spé­ci­fiques du SCAC à appli­quer, par exemple l'évaluation des registres appro­priés ou des études de SCAC.
• Une jus­ti­fi­ca­tion de l'adéquation des méthodes et des pro­cé­dures précédentes. 
• Une réfé­rence aux par­ties per­ti­nentes du rap­port d'évaluation cli­nique et du dos­sier de ges­tion des risques.
• Les objec­tifs spé­ci­fiques fixés pour le SCAC.
• Une éva­lua­tion des don­nées cli­niques rela­tives à des dis­po­si­tifs équi­va­lents ou similaires.
• Une réfé­rence aux spé­ci­fi­ca­tions com­munes, normes har­mo­ni­sées ou aux guides uti­li­sés par le fabri­cant, concer­nant le SCAC.
• Un calen­drier détaillé et jus­ti­fié pour les acti­vi­tés de SCAC (par exemple, ana­lyse des don­nées issues du SCAC et rapport).

5. Cas des groupes de pro­duit n'ayant pas de des­ti­na­tion médicale : 

En ce qui concerne les groupes de pro­duits sans des­ti­na­tion médi­cale (qui ont des tech­no­lo­gies et une uti­li­sa­tion très proche d’un dis­po­si­tif, mais sans reven­di­ca­tion liée au diag­nos­tic ou au thé­ra­peu­tique. NB : aupa­ra­vant ils fai­saient par­tie de la régle­men­ta­tion des pro­duits cos­mé­tiques et grand public), le point 9 de l’article 61 pré­cise que ces pro­duits sont sou­mis aux mêmes exi­gences que les dis­po­si­tifs médi­caux en matière d’évaluation cli­nique, d’investigations cli­niques, de SAC et de SCAC [1], [9].

La mise en pra­tique de ces prin­cipes énon­cés ci-des­sus fera l’objet du cha­pitre suivant.

Outre ces nou­veaux aspects théo­riques de l'évaluation cli­nique appor­tés par le règle­ment, on peut consta­ter éga­le­ment, grâce au tableau 1 pré­sen­té ci-des­sous, une aug­men­ta­tion des textes évo­quant l'évaluation clinique. 

Tableau 1 : Evolution de la description des obligations cliniques entre directive et règlement (Source : Auteurs d’après [7])

Ain­si, la mise en place du nou­veau règle­ment avait pour objec­tif de ren­for­cer les exi­gences pour assu­rer la per­for­mance et la sécu­ri­té des dis­po­si­tifs, notam­ment au niveau de l’évaluation cli­nique. Ce tableau 1 com­pa­ra­tif le confirme. Des pré­ci­sions rela­tives au pro­ces­sus d’évaluation cli­nique ont été ajou­tées, ain­si que pour le sui­vi post com­mer­cia­li­sa­tion.  Cette pré­ci­sion des exi­gences a pour objec­tif de limi­ter les abus en pro­po­sant un cadre plus strict. 

Actuel­le­ment, les fabri­cants et autres opé­ra­teurs éco­no­miques du sec­teur se trouvent dans une phase de tran­si­tion (figure 1) au cours de laquelle ils doivent cer­ti­fier la confor­mi­té de leurs dis­po­si­tifs aux nou­velles exi­gences du règle­ment 2017/745, qu’ils soient nou­vel­le­ment mis sur le mar­ché ou déjà cer­ti­fiés sur les anciennes directives.

Figure 1 : Schéma chronologique simplifié de la phase transitoire induite par l'entrée en vigueur du nouveau règlement européen (source : d’après [10])

Aus­si, mal­gré les dif­fé­rents élé­ments mis en place pour faci­li­ter l’utilisation de ces régle­men­ta­tions, la prise en main des exi­gences reste un pro­ces­sus chro­no­phage pour les opé­ra­teurs du sec­teur. En effet, pour la mise sur le mar­ché ou la rééva­lua­tion des dis­po­si­tifs déjà sur le mar­ché, les fabri­cants doivent s’appuyer sur les exi­gences énon­cées dans le règlement. 

Seule­ment, après consul­ta­tion dudit règle­ment, il appa­raît que les infor­ma­tions peuvent par­fois être dif­fi­ciles à appré­hen­der. Effec­ti­ve­ment, les dif­fé­rentes régle­men­ta­tions, que ce soit pour l’évaluation cli­nique, le mar­quage CE, le sui­vi cli­nique après com­mer­cia­li­sa­tion et toute la docu­men­ta­tion tech­nique, sont répar­ties dans dif­fé­rents cha­pitres et articles, mais aus­si dans les annexes. De fait, la déter­mi­na­tion de la meilleure stra­té­gie d’évaluation cli­nique peut prendre du temps à être éla­bo­rée. Et ce temps, les fabri­cants ne l’ont pas.

L’objectif de ce pro­jet est de four­nir un sup­port aux fabri­cants afin de les accom­pa­gner dans ces démarches et res­ter concur­ren­tiels dans cette course à la mise sur le marché.

Pour ce faire, il est d’abord néces­saire de pré­ci­ser les enjeux, les étapes de dérou­le­ment et les acteurs impli­qués dans ce pro­ces­sus d’évaluation. Au vu de ces infor­ma­tions, il sera alors pos­sible de défi­nir les pro­ces­sus à mettre en place par le fabri­cant pour assu­rer cette éva­lua­tion cli­nique et ce, lors de phases clés du cycle de vie du dis­po­si­tif [11].

Sous la forme d’un guide, les fabri­cants auront accès à un pro­ces­sus de déter­mi­na­tion des stra­té­gies cli­niques à mettre en œuvre selon les dif­fé­rents cri­tères de leur dis­po­si­tif : type de don­nées col­lec­tées, niveau de risque du dis­po­si­tif… Ce qui leur per­met­tra d’obtenir une stra­té­gie cli­nique adaptée.

Éga­le­ment, grâce à ce guide stra­té­gique, les fabri­cants pour­ront éva­luer le niveau de risque de leur dis­po­si­tif et ain­si déter­mi­ner sa classe de risque.

Enjeux

Le prin­ci­pal enjeu de l’évaluation cli­nique, et du ren­for­ce­ment des exi­gences asso­ciées, est un enjeu humain. C’est un enjeu cru­cial pour assu­rer la qua­li­té des soins, puisque les dis­po­si­tifs ont pour objec­tif de soi­gner, diag­nos­ti­quer ou encore pré­ve­nir d’une patho­lo­gie de la façon la plus per­for­mante pos­sible et sécu­ri­taire pour les patients. Autre­ment dit, le dis­po­si­tif entre indi­rec­te­ment et direc­te­ment en contact avec le patient. Assu­rer la sécu­ri­té humaine, ain­si que la per­for­mance de l’instrument uti­li­sé est alors la prio­ri­té, le rap­port bénéfices/risques doit être donc en faveur du béné­fice pour le patient. C’est d'ailleurs sur cette base de rap­port bénéfices/risques que l’ANSM délivre ou non une auto­ri­sa­tion d’essais et d’investigation clinique. 

              Le mar­ché du dis­po­si­tif est impor­tant et génère de grands béné­fices finan­ciers pour les dif­fé­rents fabri­cants et opé­ra­teurs éco­no­miques du sec­teur. C’est pour­quoi l’enjeu éco­no­mique est aus­si un enjeu impor­tant à prendre en compte. En effet, plu­sieurs dépenses sont à pré­voir pour accom­plir l’évaluation cli­nique et notam­ment lorsqu'on doit avoir recours à une inves­ti­ga­tion cli­nique. En effet, le coût de cette der­nière com­prend entre autres : le nombre de patients dans l’investigation, la durée de l’étude, la durée de recru­te­ment des patients, la patho­lo­gie étu­diée ain­si que les sur­coûts hos­pi­ta­liers et heures de tra­vail. Ain­si, un pro­mo­teur, ayant à sa charge un dis­po­si­tif néces­si­tant une inves­ti­ga­tion cli­nique, devra anti­ci­per le bud­get adé­quat de façon opti­male. Selon une pro­fes­sion­nelle du domaine, la four­chette de prix est de l'ordre de 50000/80000 euros et peut aller jusqu'à des cen­taines de mil­liers d'euros, en fonc­tion du dis­po­si­tif médical.

Ce mar­ché est tou­te­fois très règle­men­té et la mise sur le mar­ché de cha­cun des dis­po­si­tifs ne peut avoir lieu que en res­pec­tant les exi­gences requises. Ain­si, l’enjeu régle­men­taire fait par­tie des enjeux prin­ci­paux de cette nou­velle règle­men­ta­tion et oblige les fabri­cants à s’aligner aux exi­gences régle­men­taires en termes d’évaluation cli­nique. Il est, entre autres, essen­tiel pour l’obtention du mar­quage CE sous le règle­ment 2017/745. La règle­men­ta­tion influe gran­de­ment sur la durée néces­saire à la mise sur le mar­ché des nou­veaux dis­po­si­tifs, de fait, la prise en main rapide de ces nou­velles exi­gences devient un enjeu concur­ren­tiel pour les fabri­cants. C’est pour­quoi, les dif­fé­rents outils pro­po­sés par les entre­prises de conseil, les orga­nismes noti­fiés et le guide éla­bo­ré dans le cadre de ce pro­jet, deviennent des sup­ports pri­sés du secteur.

Chapitre 1 : Principes généraux sur l’évaluation clinique selon le Nouveau Règlement Européen 2017/745

1) Distinction entre évaluation clinique et investigation clinique 

1.1) L’évaluation clinique 

Décrite comme un pro­ces­sus conti­nu, l’évaluation cli­nique, per­met de recueillir, éva­luer et ana­ly­ser des don­nées cli­niques se rap­por­tant à un ins­tru­ment médi­cal et d’évaluer si les preuves sont suf­fi­santes, pour prou­ver la confor­mi­té aux exi­gences essen­tielles per­ti­nentes en matière de sécu­ri­té, sûre­té et de per­for­mance lors de l’utilisation du dis­po­si­tif, confor­mé­ment aux ins­truc­tions d’utilisation du fabricant. 

Ces exi­gences géné­rales sont don­nées par le règle­ment 2017/745 dans le cha­pitre VI et l'annexe XIV, et sont rela­tives à la sécu­ri­té et à la per­for­mance du dis­po­si­tif. Ces exi­gences sont, pour la plu­part, lar­ge­ment ins­pi­rées du MEDDEV 2.7.1, pro­gres­si­ve­ment rem­pla­cé ou mis à jour dans les guides publiés par le MDCG [12].

Ce guide, éta­bli à l’intention des fabri­cants et des orga­nismes noti­fiés, résume les pro­ces­sus néces­saires à la mise en place des éva­lua­tions cli­niques de façon à consti­tuer un docu­ment de référence.

C’est le fabri­cant qui défi­nit le niveau de preuves cli­niques néces­saires pour confir­mer le res­pect de ces exi­gences dans le plan d’évaluation cli­nique défi­ni avant sa production.

C’est la clas­si­fi­ca­tion du dis­po­si­tif qui déter­mine le niveau d’exigence requis. La classe attri­buée au dis­po­si­tif dépend de son niveau de risques, de sa durée d’utilisation sur le patient, et de sa des­ti­na­tion. Pour chaque dis­po­si­tif, l’évaluation cli­nique doit être inté­grée dans sa docu­men­ta­tion tech­nique [13], [14].

1.2) L’investigation clinique

Selon le Règle­ment (UE) 2017/745, l’inves­ti­ga­tion cli­nique est défi­nie comme « toute inves­ti­ga­tion sys­té­ma­tique impli­quant un ou plu­sieurs par­ti­ci­pants humains des­ti­nés à éva­luer la sécu­ri­té ou les per­for­mances d’un dis­po­si­tif ».

En effet, à comp­ter du 26 mai 2021, tous les pro­jets de recherche visant à éva­luer un dis­po­si­tif médi­cal, ou un dis­po­si­tif uti­li­sé à des fins non-médi­cales lis­té à l’annexe XVI du règle­ment (UE) 2017/745, seront enca­drés par ce der­nier et seront nom­més inves­ti­ga­tions cli­niques (IC) [15].

L'ISO 14155 défi­nit l’investigation cli­nique comme une inves­ti­ga­tion sys­té­ma­tique por­tant sur un ou plu­sieurs sujets humains, entre­prise en vue d'évaluer les per­for­mances cli­niques, l’efficacité ou la sécu­ri­té d'un dis­po­si­tif médi­cal. Les termes « essai cli­nique » ou « étude cli­nique » sont des syno­nymes d'« inves­ti­ga­tion cli­nique » [16].

Mal­gré les pro­grès actuels, la méde­cine ne per­met pas encore de tout gué­rir. Pour évo­luer, elle a besoin de trou­ver de nou­veaux trai­te­ments plus effi­caces, moins toxiques, moins contrai­gnants, pour le patient. La recherche cli­nique ou inves­ti­ga­tion cli­nique, inter­vient après la recherche fon­da­men­tale et repré­sente toutes les recherches faites sur l’homme. Elle a pour but d’améliorer les connais­sances sur les mala­dies, amé­lio­rer leur dépis­tage, amé­lio­rer les trai­te­ments mais aus­si amé­lio­rer la prise en charge des patients à court, moyen et long terme [17].

Les pro­jets de recherche cli­nique sont basés sur la par­ti­ci­pa­tion volon­taire des per­sonnes à des essais cli­niques qui leurs sont pro­po­sés par le méde­cin. On dis­tingue les recherches inter­ven­tion­nelles, des recherches non-inter­ven­tion­nelles, aus­si appe­lées études obser­va­tion­nelles (figure 2). 

Les recherches inter­ven­tion­nelles impliquent une par­ti­ci­pa­tion directe de la per­sonne et peuvent modi­fier la prise en charge habi­tuelle. Cela peut aller de la simple réa­li­sa­tion d’une prise de sang sup­plé­men­taire à la mise en route d’un trai­te­ment spé­ci­fique en fonc­tion du degré de contrainte et du risque pour le patient.

Figure 2 : Types de recherches cliniques impliquant la personnes humaines et caractéristiques associés (source auteurs, d’après [18]).

2) Quand faire une évaluation clinique et comment ?

2.1) Quand faire l’évaluation clinique ?

Pour com­men­cer, il appa­raît pri­mor­dial de cla­ri­fier les dif­fé­rentes étapes de cette éva­lua­tion et de pré­ci­ser à quel moment du cycle de vie du dis­po­si­tif médi­cal elle inter­vient (figure 4). Le Groupe de Coor­di­na­tion en matière de Dis­po­si­tifs Médi­caux (MDCG) rap­pelle que l’évaluation cli­nique est un pro­ces­sus qui est conti­nu tout au long de la vie du dis­po­si­tif (figure 3). Il est tou­te­fois pos­sible d’identifier 3 séquences en par­ti­cu­lier dans laquelle elle intervient :

• La 1^ère éva­lua­tion cli­nique a lieu dès la concep­tion du dis­po­si­tif. A ce moment, elle va per­mettre d’identifier les don­nées en termes de per­for­mance et de sécu­ri­té cli­nique, d’équivalence avec d’autres dis­po­si­tifs déjà sur le mar­ché, ana­lyse des lacunes par rap­port aux don­nées trou­vées dans la lit­té­ra­ture néces­saire à la future mise sur le mar­ché du dis­po­si­tif. Au cours de cette séquence, le fabri­cant va mettre en place le plan d’évaluation cli­nique. Dans ce docu­ment, le fabri­cant doit énon­cer clai­re­ment la thé­ma­tique du pro­jet de recherche et les élé­ments mis en place pour y répondre. Ils seront pris en compte pour la défi­ni­tion de la pro­cé­dure d’évaluation clinique.
• La 2^ème éva­lua­tion a lieu lors du mar­quage CE ini­tial. L’objectif est de col­lec­ter des don­nées cli­niques suf­fi­santes pour confir­mer le res­pect des exi­gences en matière de per­for­mance et de sécu­ri­té cli­nique. Au cours de cette séquence, les don­nées qui doivent être sys­té­ma­ti­que­ment contrô­lées après la mise sur le mar­ché, vont être iden­ti­fiées. Cette ana­lyse va per­mettre d’évaluer les risques rési­duels. Ces cri­tères dési­gnent typi­que­ment les pos­si­bi­li­tés de com­pli­ca­tions, les incer­ti­tudes, le niveau de rareté, … 
• C’est fina­le­ment lors de la mise à jour par le fabri­cant qu’à lieu la 3^ème  étape de l’évaluation cli­nique. C’est le fabri­cant qui défi­nit et jus­ti­fie la fré­quence de mise à jour néces­saire pour le dis­po­si­tif. Au cours de ces étapes, il se dit notamment :
  • D’analyser les risques signi­fi­ca­tifs du produit,
  • De consi­dé­rer les inno­va­tions dans le sec­teur au niveau cli­nique, tech­no­lo­gique ou autres qui sont liés au dispositif,
  • D’évaluer le niveau de per­for­mance et de sécu­ri­té du dis­po­si­tif d’après les don­nées cli­niques dis­po­nibles et le nombre de dis­po­si­tifs équi­va­lents dis­po­nibles sur le marché.

L’évaluation cli­nique peut être mise à jour selon un pro­ces­sus dit « actif » à la suite :

• D’un poten­tiel chan­ge­ment requis dans l’évaluation,
• Ou dans le cas où aucune infor­ma­tion de ce type ne s’applique :
  • Mise à jour annuelle pour les dis­po­si­tifs de classe III, consi­dé­rés comme à risque, ou encore pour des dis­po­si­tifs pour les­quels les risques ne sont pas encore tout à fait bien établis
  • Mise à jour tous les 2 à 5 ans si le dis­po­si­tif ne pré­sente pas de risque signi­fi­ca­tif [19].

Figure 3 : Représentation simplifiée du processus continu d'évaluation clinique d'un dispositif médical (Source : Auteurs)

Comme évo­qué plus haut, l’évaluation cli­nique est un pro­ces­sus conti­nu tout au long du cycle de vie de dis­po­si­tif, elle va donc néces­si­ter une mise à jour conti­nuelle de la docu­men­ta­tion tech­nique afin de conser­ver le mar­quage CE.

Figure 4 : Schéma des différentes phases clés de l'évaluation clinique au cours du cycle de vie du dispositif (source : d’après [19])

2.2) L’intérêt de l’évaluation clinique

A la lec­ture des exi­gences essen­tielles géné­rales de la direc­tive 93/42/CEE (modi­fié par la direc­tive 2007/47/CE), il peut être noté qu'elles sont toutes autour du patient et de l’utilisateur pour garan­tir leur san­té ain­si que leur sécu­ri­té (voir tableau 2). Notez bien que la sécu­ri­té et les per­for­mances d’un dis­po­si­tif doivent être assu­rées pen­dant tout son cycle de vie. Pour assu­rer sa confor­mi­té à ces exi­gences, l’éva­lua­tion cli­nique des dis­po­si­tifs reste indis­pen­sable pour garan­tir la sécu­ri­té et avoir un rap­port bénéfice/risque favo­rable.

Les essais cli­niques sont soi­gneu­se­ment conçus pour engen­drer le moins de risques et le plus d’avantages pos­sibles pour chaque par­ti­ci­pant. Cet équi­libre est dési­gné sous l’appellation de « rap­port bénéfice/risque » et cor­res­pond à l’élément cen­tral dans tous les pro­ces­sus d’évaluation cli­nique. Les béné­fices et les risques pos­sibles sont propres à chaque essai et il est impor­tant de les anti­ci­per au maxi­mum et d’en infor­mer les res­pon­sables le plus rapi­de­ment pos­sible. Le tableau 2 ci-des­sous pré­sente des exemples non-exhaus­tifs des béné­fices et risques pou­vant sur­ve­nir au cours d’une étude. 

Tableau 2 : Exemples de bénéfices et risques liés aux essais cliniques (Source : Auteurs)

En recherche cli­nique sur les dis­po­si­tifs médi­caux, ain­si que sur les médi­ca­ments, de nom­breuses mesures sont prises pour limi­ter les risques encou­rus par les patients. Par exemple dans le cas des médi­ca­ments, de nom­breux tests pré-cli­niques et des pro­grammes d’expérimentation ani­male sont conduits avant toute admi­nis­tra­tion à l'homme. Ensuite, les plans de recherche pré­voient d’exposer d’abord de très faibles nombres de volon­taires en bonne san­té à de faibles doses de pro­duit, avant d’augmenter les doses, puis le pas­sage à un plus grand nombre de patients [20], si les résul­tats sont concluants. Ces pré­cau­tions sont appe­lées « pré-requis » de la recherche. Des pré­ci­sions à ce sujet seront abor­dées dans la par­tie rela­tive au dérou­le­ment d’un essai clinique.

 3) Acteurs mobilisés dans l’évaluation clinique

Une éva­lua­tion cli­nique est un pro­ces­sus com­plexe, qui néces­site l’intervention de dif­fé­rents acteurs avec un champs d’expertise et une impli­ca­tion dif­fé­rente (figure 5). Ain­si, ils vont ryth­mer le par­cours de lan­ce­ment d’un essai clinique. 

Par­mi eux, le pro­mo­teur ini­tie l’essai. Il peut être un indi­vi­du, une entre­prise, une ins­ti­tu­tion ou un orga­nisme qui prend la res­pon­sa­bi­li­té de mettre en place, de gérer et/ou de finan­cer un essai cli­nique. Selon les textes de loi, le pro­mo­teur est "la per­sonne phy­sique ou morale qui prend l'initiative d'une recherche bio­mé­di­cale sur l'être humain, qui en assure la ges­tion et véri­fie que le finan­ce­ment de la recherche est pré­vu". Il s’assure que la recherche se déroule selon les Bonnes Pra­tiques Cli­niques et il est consi­dé­ré Inter­lo­cu­teur unique du CPP et de l’Autorité Compétente.

Le pro­mo­teur a plu­sieurs missions :

• Ini­tier le pro­jet scien­ti­fique et conce­voir le protocole
• Choi­sir l'investigateur
• Assu­rer et contrô­ler la qualité
• Faire le lien avec le Comi­té de Pro­tec­tion des Per­sonnes et l'autorité compétente
• Contrac­ter une assu­rance cou­vrant les consé­quences éven­tuelles de cette recherche
• Décla­rer au Minis­tère et à l’Autorité com­pé­tente les éven­tuels évé­ne­ments indé­si­rables sur­ve­nus au cours de la recherche

Le Comi­té de Pro­tec­tion des Per­sonnes (CPP) pos­sède un rôle clé et incon­tour­nable dans le dérou­le­ment d’un essai. En effet, sa vali­da­tion est néces­saire pour lan­cer un essai cli­nique en France. La mis­sion du CPP est de véri­fier que la pro­tec­tion des per­sonnes est bien assu­rée en éva­luant un pro­to­cole (avant sa réa­li­sa­tion), selon :

• La per­ti­nence de la recherche
• L’information déli­vrée au participant
• Le rap­port bénéfice/risque
• La qua­li­fi­ca­tion des méde­cins investigateurs
• L’adéquation entre les objec­tifs et les moyens mis en œuvre.

L’Agence Natio­nale de Sécu­ri­té du Médi­ca­ment et des pro­duits de san­té (ANSM), est l'autorité com­pé­tence en France en matière de dis­po­si­tifs médi­caux, à cet égard elle assure la sur­veillance du mar­ché, valide la per­ti­nence et l’intérêt médi­cal du dis­po­si­tif. Elle évalue :

• La sécu­ri­té d’emploi
• La qua­li­té 
• Le bon usage des médi­ca­ments et pro­duits de santé.

Elle attri­bue notam­ment l’autorisation de mise sur le mar­ché (AMM) pour les médi­ca­ments. Elle a la res­pon­sa­bi­li­té de déli­vrer aux pro­mo­teurs les auto­ri­sa­tions pour tous les essais cli­niques inter­ven­tion­nels qui com­portent une inter­ven­tion pos­si­ble­ment à risque sur la per­sonne, non jus­ti­fiée par sa prise en charge habi­tuelle. Cela concerne les essais cli­niques inter­ven­tion­nels sur les médi­ca­ments, les dis­po­si­tifs médi­caux, les dis­po­si­tifs médi­caux de diag­nos­tic in vitro, les pro­duits bio­lo­giques ain­si que les essais cli­niques ne por­tant pas sur des pro­duits de san­té se dérou­lant en France. L’agence peut deman­der des infor­ma­tions com­plé­men­taires ou des modi­fi­ca­tions des pro­to­coles d’essais.

N.B : Le CPP et l’ANSM sont char­gés d’autoriser le début de l'investigation cli­nique après l’évaluation des dossiers. 

L’ANSM est l’autorité com­pé­tente en matière d’essais cli­niques conduits en France. Elle peut sus­pendre ou arrê­ter un essai à tout moment. 

La Com­mis­sion Natio­nale Infor­ma­tique et Liber­té (CNIL) veille au res­pect de la confi­den­tia­li­té des infor­ma­tions recueillies notam­ment dans le cadre d’une recherche. Elle donne son auto­ri­sa­tion sur la mise en place de tout fichier infor­ma­ti­sé concer­nant un essai et les patients de cet essai. Elle est donc fon­da­men­tale au bon dérou­le­ment d’un essai clinique.

L’investigateur est un indi­vi­du médi­ca­le­ment qua­li­fié, res­pon­sable de la conduite de la recherche sur un centre choi­si, appe­lé « centre inves­ti­ga­teur ». Il inclut les patients dans l'étude et veille à la sécu­ri­té des per­sonnes. Ses prin­ci­pales mis­sions lors d’un essai sont :

• Super­vi­ser la recherche dans un ser­vice (centre inves­ti­ga­teur) : il est le seul qui est décla­ré au Comi­té de Pro­tec­tion des Personnes
• Res­pon­sable du dérou­le­ment de la recherche (enga­ge­ment de responsabilités)
• Dési­gner, au début de l'étude, ses col­la­bo­ra­teurs et leur fonc­tion dans la recherche (for­mu­laire de délé­ga­tion de fonc­tions trans­mis au pro­mo­teur [21].

Figure 5 : Chronologie de l'implication successive des différents acteurs d'un essai clinique (Source : d’après auteurs)

Chapitre 2 : Processus d'évaluation clinique

1) Etapes d'évaluation clinique

NB : Les réfé­rences énon­cées dans cette par­tie font réfé­rence au règle­ment 2017/745.

L'évaluation cli­nique peut être divi­sée en 6 étapes dis­tincts (figure 6).

Figure 6 : Etapes définies du plan d’évaluation clinique (Source : d’après auteurs)

• Étape 0 : défi­nir le domaine d’application et le plan d’évaluation clinique

Avant de démar­rer une étude, le fabri­cant doit en défi­nir la por­tée en s’appuyant sur les exi­gences essen­tielles, qui doivent être abor­dées d’un point de vue cli­nique selon la nature et l’historique du dis­po­si­tif. C’est ce qu’on appelle aus­si le cadrage.

La por­tée sert de base à d’autres étapes, y com­pris l’iden­ti­fi­ca­tion des don­nées per­ti­nentes (Etape 1). Le fabri­cant éta­blit une des­crip­tion de l’instrument éva­lué et un plan d’évaluation cli­nique. Une éva­lua­tion cli­nique doit être cri­tique. Par consé­quent, il doit iden­ti­fier, éva­luer et ana­ly­ser les don­nées favo­rables et défa­vo­rables aux hypo­thèses de l’étude. En fonc­tion du stade du cycle de vie du pro­duit, des consi­dé­ra­tions rela­tives à la mise en place d’un plan d’évaluation doivent com­prendre cer­tains aspects spécifiques.

• Etape 1 : iden­ti­fier les don­nées pertinentes

Ces don­nées sont col­lec­tées par le fabri­cant et proviennent :

• Des inves­ti­ga­tions pré-commercialisation ;
• Des don­nées cli­niques obte­nues grâce au pro­ces­sus de ges­tion des risques : rap­ports de vigi­lance, recherches issues de la lit­té­ra­ture, plaintes reçues ;
• Des études pré­cli­niques réa­li­sées, avec les rap­ports des tests incluant la véri­fi­ca­tion et la vali­da­tion des données.

Si les don­nées ne pro­viennent pas du fabri­cant, elles peuvent aus­si être extraites de la lit­té­ra­ture, par exemple lors d’études réa­li­sées pour des dis­po­si­tifs équi­va­lents ou pro­ve­nant d’articles rela­tifs aux connais­sances actuelles d’un domaine.

• Etape 2 : éva­luer chaque don­nées (vali­di­té et poids scientifique)

L’objectif de cette étape est :

• D’identifier les don­nées pré­sentes dans chaque étude,
• D’évaluer la qua­li­té métho­do­lo­gique de l’étude et sa valeur scientifique,
• D’évaluer la per­ti­nence de l’étude vis-à-vis de l’évaluation cli­nique en cours,
• De pon­dé­rer sys­té­ma­ti­que­ment la contri­bu­tion de chaque étude par rap­port aux autres don­nées retenues

Cette éva­lua­tion de don­nées est sou­vent réa­li­sée selon un plan pré­cis et déter­mi­née à l’avance (au cours de l’étape 0) en fonc­tion de cri­tères rela­tifs à la qua­li­té, à la vali­di­té scien­ti­fique, à la per­ti­nence de l’évaluation cli­nique, de l’intérêt cli­nique géné­ral du produit.

• Etape 3 : ana­ly­ser les don­nées vis-à-vis des per­for­mances, de la sécu­ri­té, des infor­ma­tions four­nies par le fabri­cant et des risques rési­duels afin d’envisager des conclu­sions d’étude. Afin de démon­trer la confor­mi­té, les éva­lua­teurs se doivent d’utiliser des méthodes pré­cises, d’effectuer une ana­lyse com­plète, afin de déter­mi­ner si d’autres études cli­niques ou d’autres mesures sont néces­saires. Cette étape va aus­si per­mettre de déter­mi­ner les exi­gences à indi­quer dans le CRF (Case Report Form). Ce docu­ment a pour objec­tif de conte­nir toutes les infor­ma­tions requises par le pro­to­cole concer­nant les per­sonnes impli­quées dans un pro­jet de recherche biomédicale.

NB : Ces 3 étapes seront abor­dées plus bas dans le cha­pitre 3.

• Etape 4 : rap­port d’évaluation (check list à véri­fier avant de libé­rer le rap­port) selon le plan de Sui­vi après com­mer­cia­li­sa­tion (SAC)/Suivi cli­nique après com­mer­cia­li­sa­tion (SCAC)

Le rap­port contient tous les docu­ments rela­tifs à cette éva­lua­tion, ain­si que toutes les infor­ma­tions rela­tives à l’étude qui doivent être expli­ci­tés clai­re­ment. Ce rap­port contient aus­si des réfé­rences à la littérature.

Des groupes d'experts issus de l’organisme noti­fié devraient s'acquitter de la tâche consis­tant à four­nir un avis sur les rap­ports d'évaluation sur l'évaluation cli­nique des orga­nismes noti­fiés dans le cas de cer­tains dis­po­si­tifs à haut risque. Ces groupes d’experts doivent être dési­gnés en amont, lors de la pla­ni­fi­ca­tion de l’étude [19], [22]. Ils vont ain­si vali­der les don­nées récol­tés et les pro­ces­sus scien­ti­fiques mise en place, ain­si que le res­pect des règle­men­ta­tions et de l’éthique.

L’étape 5 concer­nant le sui­vi cli­nique après com­mer­cia­li­sa­tion (SCAC) sera abor­dée dans la suite du mémoire au cha­pitre 3.

2) Types d’évaluation clinique 

2.1) Par le biais de la littérature 

La pre­mière phase de l’évaluation cli­nique est l’évaluation par la lit­té­ra­ture, afin de col­lec­ter les don­nées exis­tantes et d’établir l’état de l’art de la tech­no­lo­gie pro­po­sée par le fabri­cant. Ces pre­mières recherches vont être essen­tielles pour éta­blir la suite de la pro­cé­dure d’évaluation cli­nique. Elles répondent à des exi­gences par­ti­cu­lières qui sont défi­nies dès la rédac­tion du plan d’évaluation cli­nique et vont être ins­crites dans le rap­port final. En effet, par­mi les docu­ments à four­nir on retrouve un pro­to­cole ain­si qu'un rap­port de recherche documentaire.

A titre d’exemple, le GMED pro­pose un som­maire réca­pi­tu­lant les dif­fé­rents élé­ments atten­dus dans la consti­tu­tion de cet état de l’art. Tout d’abord, il va être indis­pen­sable de défi­nir le contexte cli­nique, en pré­ci­sant les domaines médi­caux et patho­lo­gies asso­ciées ; mais aus­si les évo­lu­tions et les consé­quences pos­sibles, popu­la­tion cible et fac­teurs d’incidences. Ensuite, un résu­mé de la stra­té­gie cli­nique envi­sa­gée basée sur des recherches biblio­gra­phiques avec les connais­sances actuelles (ques­tions de recherches, résul­tats d’études, publi­ca­tions, …). Pour finir, tous les docu­ments consul­tés doivent être men­tion­nés, les articles rete­nus comme ceux exclus, avec dans chaque cas une jus­ti­fi­ca­tion. Les don­nées récol­tées vont être éva­luées par pon­dé­ra­tion selon leur per­ti­nence et leur vali­di­té scien­ti­fique [22].

Au vu des don­nées col­lec­tées, le fabri­cant va pou­voir s’orienter soit vers une pro­cé­dure d’équivalence, soit vers une inves­ti­ga­tion cli­nique si le dis­po­si­tif est inno­vant ou à haut niveau de risque.

2.2) Par le biais de l’équivalence avec un dispositif existant

Dans cer­tains cas, un dis­po­si­tif de tech­no­lo­gie simi­laire existe déjà sur le mar­ché, dans ce cas, le fabri­cant n’a pas la néces­si­té de réa­li­ser de nou­velles études cli­niques. Si l’équi­va­lence est démon­trée et que les don­nées de ce der­nier sont suf­fi­santes, le fabri­cant peut donc gagner du temps dans son pro­ces­sus de cer­ti­fi­ca­tion. Cepen­dant, le nou­veau règle­ment euro­péen ren­force les exi­gences pour démon­trer cette équi­va­lence. La démons­tra­tion de l’équivalence doit se faire sur trois plans : tech­niques, cli­nique et bio­lo­gique (figure 7) (Annexe XIV.3) [1].

Figure 7 : Schématisation simplifiée des trois points de démonstration d'équivalence d'un dispositif médical (Source : d’après auteurs)

Au niveau des carac­té­ris­tiques tech­niques, cer­taines condi­tions sont donc à prendre en compte :

• L'appareil doit être de concep­tion similaire.
•  Il doit être uti­li­sé dans des condi­tions d'utilisation simi­laires et pos­sé­der des spé­ci­fi­ca­tions et des pro­prié­tés simi­laires, notam­ment des pro­prié­tés phy­si­co-chi­miques telles que l'intensité de l'énergie, la résis­tance à la trac­tion, la vis­co­si­té, les carac­té­ris­tiques de sur­face, la lon­gueur d'onde et les algo­rithmes logiciels.
• Il doit pos­sé­der des prin­cipes de fonc­tion­ne­ment et des exi­gences de per­for­mance cri­tiques similaires.

Les carac­té­ris­tiques cli­niques doivent aus­si être équi­va­lente et ce à dif­fé­rents niveaux : 

• L’état cli­nique (c’est-à-dire des sévé­ri­tés et stades simi­laires de la mala­die, la même indi­ca­tion clinique),
• Le même usage prévu,
• La même zone ana­to­mique cible,
• Une popu­la­tion simi­laire (cela peut concer­ner l'âge, le sexe, l'anatomie, la phy­sio­lo­gie, éven­tuel­le­ment d'autres aspects),
• Les per­for­mances (il s’agit ici des per­for­mances cli­niques per­ti­nentes telles que l’effet cli­nique atten­du, les des­ti­na­tions pré­vues spé­ci­fiques, la durée d’utilisation, etc.).

Cette équi­va­lence se retrouve fina­le­ment aus­si au niveau des carac­té­ris­tiques biologiques : 

• Mêmes maté­riaux ou sub­stances en contact avec les mêmes tis­sus humains ou fluides cor­po­rels pour un même type ou une même durée de contact et des carac­té­ris­tiques de libé­ra­tion des sub­stances simi­laires, y com­pris les pro­duits de dégra­da­tion et sub­stances relargables.
• Des excep­tions peuvent être pré­vues pour les dis­po­si­tifs en contact avec la peau intacte et les com­po­sants mineurs de dis­po­si­tif ; dans ces cas, l’évaluation de la sécu­ri­té bio­lo­gique (par exemple en confor­mi­té avec les normes EN ISO 10993) et l’analyse des risques doivent prendre en consi­dé­ra­tion le rôle et la nature des maté­riaux simi­laires, aus­si bien que d’autres aspects néces­saires à une démons­tra­tion com­plète de l’équivalence.
• Une jus­ti­fi­ca­tion expli­quant la situa­tion doit être four­nie pour toute différence.

Pour confir­mer l’équivalence sur ces trois points, dif­fé­rentes éva­lua­tions peuvent donc être réa­li­sées. Concer­nant, l'évaluation des carac­té­ris­tiques bio­lo­giques, il peut être néces­saire de mon­trer à par­tir d'études his­to­pa­tho­lo­giques que la même réponse de l'hôte est obte­nue in vivo dans l'application et la durée de contact envi­sa­gée et la durée de contact envi­sa­gée. Aus­si, lorsqu'une carac­té­ri­sa­tion chi­mique détaillée des maté­riaux en contact avec le corps est néces­saire, l'ISO 10993-18 Annexe C peut être uti­li­sée pour mon­trer l'équivalence toxi­co­lo­gique, mais ceci n'est qu'une par­tie de l'évaluation des cri­tères bio­lo­giques. Les pro­cé­dures d'approvisionnement et de fabri­ca­tion peuvent affec­ter néga­ti­ve­ment les pro­fils d'impuretés ; les méthodes ana­ly­tiques choi­sies pour carac­té­ri­ser les dis­po­si­tifs médi­caux doivent prendre en compte de manière appro­priée les connais­sances concer­nant les pro­fils d'impuretés atten­dus (les tests peuvent devoir être répé­tés lorsque les méthodes de pro­duc­tion ou l'approvisionnement sont modi­fiés). Pour les tests sur des ani­maux, les dif­fé­rences entre espèces peuvent limi­ter la valeur pré­dic­tive du test ; le choix du test et sa valeur pré­dic­tive doivent être justifiés.

Pour l’évaluation des carac­té­ris­tiques cli­niques, les seules don­nées cli­niques consi­dé­rées comme per­ti­nentes sont les don­nées obte­nues quand le dis­po­si­tif équi­valent est un dis­po­si­tif médi­cal mar­qué CE, uti­li­sé confor­mé­ment à sa des­ti­na­tion tel que docu­men­té dans la notice d'utilisation.

Au niveau tech­nique, les carac­té­ris­tiques vont être éva­lués dès le pro­ces­sus de fabri­ca­tion qui doit être recon­nu comme équi­valent. Si un trai­te­ment spé­cial a été appli­qué (par exemple une modi­fi­ca­tion de sur­face, un pro­cé­dé qui modi­fie les carac­té­ris­tiques du maté­riau) ; il pour­rait entraî­ner des dif­fé­rences dans le pro­duit final au niveau tech­nique et bio­lo­gique notam­ment. Cela doit être, ain­si, pris en compte pour la démons­tra­tion de l'équivalence et docu­men­té dans le rap­port cli­nique d’évaluation.

Les dif­fé­rences entre le dis­po­si­tif en cours d'évaluation et le dis­po­si­tif pré­su­mé équi­valent doivent donc être iden­ti­fiées, plei­ne­ment divul­guées et éva­luées ; des expli­ca­tions doivent être four­nies pour les­quelles les dif­fé­rences ne devraient pas affec­ter de manière signi­fi­ca­tive les per­for­mances cli­niques et la sécu­ri­té cli­nique du dis­po­si­tif en cours d'évaluation.

Cer­tains para­mètres vont être pris en compte, tels que le degré d’innovation et le niveau de risque du dis­po­si­tif. En effet, cela va influer sur les exi­gences de démons­tra­tion de l’équivalence. Par exemple, Lorsque l’équivalence concerne des dis­po­si­tifs de classe III et implan­tables déjà com­mer­cia­li­sés et non fabri­qués par le fabri­cant lui-même et que cette équi­va­lence per­met au fabri­cant de ne pas conduire d’investigations cli­niques, le fabri­cant doit four­nir le contrat conclu entre les deux fabri­cants, qui accorde expli­ci­te­ment au fabri­cant du dis­po­si­tif fai­sant l’objet de l’évaluation cli­nique un accès total et per­ma­nent à la docu­men­ta­tion tech­nique, ain­si que la preuve mani­feste que l’évaluation cli­nique d’origine a été effec­tuée confor­mé­ment aux exi­gences du règle­ment (UE) 2017/745.

Lorsque l’équivalence concerne des dis­po­si­tifs autres que des dis­po­si­tifs de classe III et implan­tables déjà com­mer­cia­li­sés et non fabri­qués par le fabri­cant lui-même et que cette équi­va­lence per­met au fabri­cant de ne pas conduire d’investigations cli­niques, le règle­ment (UE) 2017/745 n’exige pas de contrat entre les fabri­cants pour régle­men­ter l’accès à la docu­men­ta­tion tech­nique. Cepen­dant, le fabri­cant doit avoir un niveau d’accès suf­fi­sant aux don­nées rela­tives aux dis­po­si­tifs avec les­quels il reven­dique l’équivalence et doit docu­men­ter cet accès [9], [21], [23].

Par­mi les docu­ments atten­dus pour cette démons­tra­tion, le fabri­cant doit notam­ment four­nir des tableaux com­pa­rant les mesures des spé­ci­fi­ca­tions et pro­prié­tés cli­ni­que­ment per­ti­nentes, les rap­ports d'études pré cli­niques pré­sen­tant des jus­ti­fi­ca­tions d’équivalence cli­niques et non-cliniques.

Ain­si, sous le nou­veau règle­ment, il est désor­mais très com­pli­qué pour les fabri­cants de démon­trer cette équi­va­lence. En effet, il doit confir­mer que son pro­duit est équi­valent en tout point à un pro­duit déjà sur le mar­ché. Deux pro­blèmes se posent alors au fabri­cant ; d’une part, il doit avoir accès à toutes les don­nées du pro­duit ven­du par le concur­rent et d’autre part, vendre un pro­duit exac­te­ment équi­valent à un autre déjà ven­du n’a pas de grand inté­rêt com­mer­cial. La pro­cé­dure d’équivalence tend donc à dis­pa­raitre dans les années à venir et encou­rage les fabri­cants à se tour­ner vers la réa­li­sa­tion d’études cli­niques (tou­jours dans un but de ren­for­cer la sécu­ri­té des dis­po­si­tifs médi­caux pour les patients et utilisateurs).

2.3) Par le biais de l’investigation clinique (incluant les types)

2.3.1. Description

L’objectif majeur d’une inves­ti­ga­tion cli­nique est d’éta­blir la confor­mi­té du dis­po­si­tif aux exi­gences du règle­ment euro­péen afin d'en assu­rer les per­for­mances et la sécu­ri­té pour le patient et ain­si, pou­voir le com­mer­cia­li­ser au sein de l’Union Européenne. 

La conduite d’une inves­ti­ga­tion n’est pas la même selon si elle porte sur un dis­po­si­tif mar­qué ou non mar­qué CE, ou sur un dis­po­si­tif déjà com­mer­cia­li­sé pour une autre des­ti­na­tion médicale.

L’Agence Natio­nale de la Sécu­ri­té du Médi­ca­ment et des pro­duits de san­té (ANSM) pro­pose dif­fé­rents outils, sous forme de tableaux, pour aider les fabri­cants à savoir la pro­cé­dure à suivre dans chaque cas. Tou­te­fois, les tableaux contiennent beau­coup d’informations, et ne sont pas dans des for­mats faciles à lire ou faci­le­ment impri­mables [24].

Le champ d’application des pro­duits pou­vant être sou­mis à ce type d’évaluation cli­nique est aus­si pré­ci­sé par cette régle­men­ta­tion. Ain­si, le règle­ment s’applique aux inves­ti­ga­tions cli­niques des pro­duits suivants :

• Les dis­po­si­tifs médi­caux et leurs accessoires,
• Les pro­duits lis­tés dans l’annexe XVI du règle­ment et n’ayant pas de des­ti­na­tion médi­cale (len­tilles de contact, sub­stances des­ti­nées à un com­ble­ment du visage, …) ;
• Les dis­po­si­tifs pro­duits à par­tir de tis­sus ou cel­lules d’origine ani­male, ou de leur déri­vé, non viables ou ren­dus non-viables ;
• Les dis­po­si­tifs fabri­qués à l’aide de déri­vés de tis­sus ou de cel­lules d’origine humaine non viables ou ren­dus non viables ; 
• Les dis­po­si­tifs incor­po­rant comme par­tie inté­grante un dis­po­si­tif médi­cal de diag­nos­tic in vitro (DMDIV) ; 
• Les dis­po­si­tifs incor­po­rant comme par­tie inté­grante une sub­stance qui, uti­li­sée sépa­ré­ment, serait consi­dé­rée comme un médi­ca­ment, notam­ment un médi­ca­ment déri­vé du sang ou du plas­ma humains, dont l’action est acces­soire à celle du dispositif ;
• Les dis­po­si­tifs des­ti­nés à l’administration d’un médicament ; 
• Les dis­po­si­tifs qui contiennent comme par­tie inté­grante des tis­sus ou cel­lules d’origine humaine non viables ou leurs dérivés.

Il existe tou­te­fois plu­sieurs situa­tions pour les­quelles les inves­ti­ga­tions cli­niques ne sont pas obli­ga­toires. Pas­ser outre cette inves­ti­ga­tion per­met sou­vent au fabri­cant de gagner du temps, car la pro­cé­dure d’investigation est sou­vent celle qui demande le plus de temps et le plus de documentation. 

Dans le cas où les inves­ti­ga­tions seraient menées dans dif­fé­rents États membres de l’Union Euro­péenne, la mise en place de la base de don­nées EUDAMED per­met­tra la mise en place d’une pro­cé­dure d’évaluation unique. Cette base de don­nées ne sera com­plè­te­ment effec­tive qu’à par­tir de 2022.

En atten­dant, les demandes d’investigations cli­niques devront être effec­tuées par mail à l’ANSM [1].

2.3.2) Étapes des investigations cliniques

De manière géné­rale, pour démar­rer un nou­vel essai cli­nique, le pro­mo­teur de l’étude doit sou­mettre le pro­jet de recherche à l’avis d’un Comi­té de Pro­tec­tion des Per­sonnes (CPP) et à l’autorisation de l’Agence natio­nale de sécu­ri­té du médi­ca­ment et des pro­duits de san­té (ANSM) ce qui est démon­tré dans la figure 8. Pour tout pro­jet de ce type, la notion de bénéfice/risque déter­mine la fai­sa­bi­li­té du pro­jet et doit être consi­dé­ré avec grand attention.

Figure 8 : Processus et délais d'autorisation de lancement d'une investigation clinique (Source : d’après auteurs)

La norme ISO 14155 :2020 défi­nit les bonnes pra­tiques à suivre pour mener à bien un pro­to­cole d’investigation cli­nique. Elle pré­cise les dif­fé­rentes phases d’un essai : pré-cli­nique, cli­nique et de com­mer­cia­li­sa­tion. Elle pré­cise les res­pon­sa­bi­li­tés de cha­cun des acteurs impli­qués dans ce pro­ces­sus et la docu­men­ta­tion rela­tive à ses essais.

1. Phase pré-cli­nique

Avant de lan­cer une inves­ti­ga­tion, le fabri­cant, sou­vent accom­pa­gné de méde­cins ou cli­ni­ciens, rédige un plan d’investigation cli­nique pré­cis. Il défi­nit le pro­to­cole d’étude, les sites d’investigations choi­sis, les inves­ti­ga­teurs recru­tés, les cri­tères d’inclusions des patients (stade de patho­lo­gie, sexe, âge, …), le nombre de patients et les résul­tats espé­rés. Il doit aus­si pré­voir toute la docu­men­ta­tion infor­ma­tive à des­ti­na­tion des patients. En effet, il est indis­pen­sable d’informer les patients inclus dans l’étude et de s’adapter aux dif­fé­rentes popu­la­tions cibles (géria­triques, pédia­triques, handicapées, …). 

Chaque patient est libre d’intégrer un pro­to­cole de recherche cli­nique et de se reti­rer à tout moment sans aucune consé­quence. Une liste de docu­ments et d’informations pré­cises à four­nir au patient est expli­ci­tée dans la norme ISO 14155. Pour for­ma­li­ser ce prin­cipe, le patient doit signer un consen­te­ment éclai­ré avant de com­men­cer l’étude. Pour les popu­la­tions pédia­triques, le repré­sen­tant légal devra lui aus­si signer un for­mu­laire de consen­te­ment éclai­ré. Par éclai­ré, il est sous-enten­du que les patients ont par­fai­te­ment com­pris les actes qui vont être réa­li­sés, les pro­cé­dures et les risques possibles.

Une fois le dos­sier mis en place, le fabri­cant doit le sou­mettre aux auto­ri­tés com­pé­tentes afin de pou­voir l’initier (figure 9) :

Figure 9 : Diagramme simplifié de l'outil DGS proposé par l'ANSM (Source : Auteurs d'après [15])

*DM : Dis­po­si­tifs médicaux

*CPP : Comi­té de Pro­tec­tion des Personnes

* ANSM : Agence Natio­nale de sécu­ri­té du Médi­ca­ment et des pro­duits de santé

Cette pro­cé­dure est assez longue et s’adapte au niveau de risques du dis­po­si­tif à éva­luer.

2. Phase cli­nique : Pla­ni­fi­ca­tion de l’investigation clinique

L’investigation cli­nique est sec­tion­née en 3 phases dis­tinctes (figure 10) :

• La phase 1 cor­res­pond aux pre­miers tests réa­li­sés sur l’Homme pour éva­luer les risques du pro­duit. Elle est menée sur un petit groupe de patients sélec­tion­nés selon des cri­tères d’inclusions défi­nis. Tous les para­mètres phy­sio­lo­giques d’intérêts seront évalués.
• La 2ème phase a pour objec­tif de déter­mi­ner la dose mini­male effi­cace basé sur le rap­port tolérance/efficacité. Le dis­po­si­tif sera alors tes­té sur une popu­la­tion de malades plus grande.
• La phase 3 éva­lue l’intérêt du dis­po­si­tif sur une popu­la­tion plus large. Les patients inclus dans ces études sont sélec­tion­nés selon des cri­tères pré­cis et peuvent être répar­tis en sous-groupe de façon aléa­toire (popu­la­tion témoin, dif­fé­rents dosages, …).

3. Com­mer­cia­li­sa­tion

Si les résul­tats sont concluants et vali­dés par les auto­ri­tés com­pé­tentes, le pro­duit pour­ra obte­nir une auto­ri­sa­tion de mise sur le marché.

La der­nière phase d’étude a lieu après la com­mer­cia­li­sa­tion du pro­duit et cor­res­pond au sui­vi cli­nique du dis­po­si­tif afin d’identifier d’autres risques rési­duels ou évè­ne­ments indésirables.

Figure 10 : Schéma des différentes phases d’un essai clinique (Source : Auteurs d'après [25])

Chapitre 3 : Documentation et données utiles pour l’évaluation clinique

1) Processus nécessaire à la collecte des données cliniques 

Les don­nées cli­niques, issues d’une éva­lua­tion cli­nique d’un dis­po­si­tif médi­cal, repré­sentent des résul­tats per­met­tant d’appor­ter des infor­ma­tions rela­tives à la sécu­ri­té et à la per­for­mance de l’utilisation dudit dis­po­si­tif. La col­lecte des don­nées cli­niques repré­sente l’ensemble des moyens mis en œuvre pour par­ve­nir à récu­pé­rer les don­nées cli­niques pou­vant être exploi­tables pour mener à bien l’évaluation cli­nique [26]. 

Aus­si, avant tout col­lecte de don­née, il faut s’assurer que les élé­ments sui­vants sont réunis : 

• Être par­ve­nu à avoir l’autorisation et l’appui des auto­ri­tés com­pé­tentes (ANSM, CPP, CNIL...) et des par­ties pre­nantes (pro­fes­sion­nels de san­té, par­ti­ci­pants...), notam­ment en leur trans­met­tant une vision et une mis­sion leur pro­cu­rant de l’intérêt dans votre démarche 
• Être en mesure de garan­tir la for­ma­tion des col­lec­teurs de don­nées et leur appor­ter le sou­tien néces­saire (res­sources...)  
• Éta­blir des pro­ces­sus per­met­tant la véri­fi­ca­tion de la qua­li­té des don­nées [27]

Figure 11 : Schéma général du cycle de vie des données (Source : d'après [23])

La défi­ni­tion et la col­lecte des don­nées englobent un ensemble d’activité à effec­tuer pour s’assurer du bon dérou­le­ment de cette démarche (figure 12) :  

• Détermination/définition des don­nées cli­niques nécessaires 
  • Iden­ti­fier les besoins poten­tiels en donnée 
  • Pla­ni­fier une approche et des méthodes 

La défi­ni­tion des don­nées consiste essen­tiel­le­ment à déter­mi­ner le type de don­nées cli­niques qui sera néces­saire de géné­rer, la métho­do­lo­gie adé­quate pour leur ges­tion (acqui­si­tion trai­te­ment, ana­lyse ect), les résul­tats atten­dus (qu’il fau­dra appor­ter), les délais, mais aus­si le coût. 

Le(s) moyen(s) de col­lecte de don­nées cli­nique est/sont fonc­tion du niveau de preuve cli­nique néces­saire, lui-même fonc­tion prin­ci­pa­le­ment de la classe de risque du dis­po­si­tif et de sa fina­li­té, il en est de même pour la proportion/la quan­ti­té de don­nées cli­nique adé­quate [28].

Ces preuves cli­niques sont défi­nies par le nou­veau règle­ment « comme étant le volume et la qua­li­té de don­nées suf­fi­santes pour éva­luer en connais­sance de cause, si le dis­po­si­tif est sûr et offre le ou les béné­fices cli­niques atten­dus lorsqu'il est uti­li­sé confor­mé­ment à la des­ti­na­tion pré­vue par le fabri­cant. » [1].

Il est dif­fi­cile de défi­nir quan­ti­ta­ti­ve­ment le niveau de preuve atten­du pour les dif­fé­rents types de dispositifs.

La quan­ti­té de don­nées néces­saires est pré­vue dans un pro­to­cole docu­men­taire émis en amont. Toutes les recherches et articles vont être lis­tés dans le rap­port d’évaluation cli­nique, en pré­ci­sant ce qui ont été rete­nus ou non et les rai­sons de ce choix [11].

Cette biblio­gra­phie sera éva­luée par un expert de l’organisme noti­fié, qui va éva­luer si le niveau de don­nées est suf­fi­sant en termes de quan­ti­té et de qua­li­té scien­ti­fique pour confir­mer le béné­fice du dis­po­si­tif et son niveau de sécu­ri­té. C’est-à-dire le ser­vice atten­du, défi­nit par le fabri­cant dans le plan d’évaluation cli­nique. C’est grâce à l’analyse de ges­tion des risques et l’identification d’indicateur d’analyse de ces risques, que l’expert pour com­pa­rer le rap­port bénéfice/risque.

Dans le cas, d’un essai cli­nique une cen­taine de patients inclus est sou­vent consi­dé­rés comme le mini­mum accep­table pour jus­ti­fier l’intérêt de l’étude. En fonc­tion du niveau de risque du dis­po­si­tif, ce nombre de patients est variable est défi­nit dès le plan d’évaluation cli­nique. Il peut évo­luer au vu des résul­tats obser­vés tout au long de l’étude.

• Créa­tion ou col­lecte des données 
  • Réa­li­sa­tion d’essai cli­nique per­met­tant d’obtenir de nou­velles don­nées cliniques 
  • Exploi­ta­tion des don­nées cli­niques d’autres solu­tions simi­laires au dis­po­si­tif étudié 

La col­lecte de don­nées peut notam­ment se faire par des études cli­niques, par l’utilisation de registres ou encore par la réa­li­sa­tion d’enquêtes, dans le cas des dis­po­si­tifs inno­vants ou des dis­po­si­tifs à haut risque pour le patient. 

Ces don­nées peuvent pro­ve­nir du fabri­cant lui-même ou être rele­vé de sources exté­rieures, elles peuvent être de nature qua­li­ta­tive ou quantitative.

• Traitement/évaluation des données
  • Véri­fi­ca­tion des sources de don­nées et de la fia­bi­li­té des données 
  • Les don­nées doivent être, revues, contrô­lées et vali­dées [29]

La qua­li­té des don­nées col­lec­tées est fon­da­men­tale lorsque l’on effec­tue une éva­lua­tion cli­nique, de ce fait les don­nées récol­tées sont sou­mises régu­liè­re­ment à de nom­breux contrôles qua­li­té. Cette qua­li­té des don­nées dépend notam­ment de 3 critères/facteurs : 

• Leur fia­bi­li­té :  les don­nées cli­niques, pour être exploi­tables, doivent pré­sen­ter un haut degré de fia­bi­li­té. En effet, ce sont ces don­nées qui vont per­mettre de déduire si le dis­po­si­tif sur et pour lequel on col­lecte les don­nées, rem­plit les cri­tères néces­saires à sa com­mer­cia­li­sa­tion (notam­ment par rap­port à son rap­port bénéfice/risque) et peut donc être uti­li­sé sur des patients, sans risques incon­si­dé­rés. Pour s’assurer de la fia­bi­li­té des don­nées, il faut notam­ment s’assurer de la fia­bi­li­té des sources dans les­quelles ont été extraites ces données.
• La per­ti­nence et exhaus­ti­vi­té : il faut s’assurer que les don­nées cli­niques col­lec­tées répondent ou apportent des élé­ments aux dif­fé­rentes inter­ro­ga­tions ayant mené à l’évaluation cli­nique (le rap­port bénéfice/risque est-il accep­table ?...). Aus­si, il faut s’assurer de col­lec­ter un nombre suf­fi­sant de don­nées pour appor­ter une signi­fi­ca­ti­vi­té à l’exploitation des don­nées. La quan­ti­té de don­nées col­lec­tées doit s’avérer suf­fi­sante pour per­mettre d’établir une étude sta­tis­tique per­ti­nente. Ces don­nées sont sou­vent accom­pa­gnées d’un niveau de confiance cal­cu­lé. Ce niveau de confiance est déter­mi­né selon dif­fé­rents cri­tères (durée d’utilisation, pro­duits uti­li­sés, …). La Food and Drug Admi­nis­tra­tion (FDA) pro­pose par exemple des for­mu­laires d’accompagnement pour les fabri­cants afin de les gui­der dans le pro­ces­sus d’évaluation [32]. Il reste tou­te­fois dif­fi­cile de don­ner clai­re­ment une quan­ti­té de don­née pré­cise car le niveau de preuve est fonc­tion du type de dis­po­si­tif et de sa nature, ain­si que de la pré­va­lence sur le mar­ché. Par exemple, pour cer­taines socié­tés qui n’ont aucune concur­rence et donc aucun anté­cé­dent sur le mar­ché seule­ment 5 articles peuvent suf­fire. Pour d’autres sec­teurs, tels que l’orthopédie par exemple, qui concernent des dizaines des mil­liers de patients tous les jours, une cen­taine d’articles doivent être pris en compte.
• La régu­la­ri­té et la com­pré­hen­sion : il faut être en mesure de col­lec­ter les don­nées à une fré­quence conve­nant à l’usage pré­vu. Il faut véri­fier éga­le­ment que les don­nées col­lec­tées soient com­pré­hen­sives par les per­sonnes qui vont les exploi­ter, ana­ly­ser ect, il peut donc être néces­saire de les retrans­crire dans un lan­gage qui soit com­pré­hen­sible, sans ambi­guï­té, à leur des­ti­na­taire [27].

Une fois la véri­fi­ca­tion effec­tuée, les don­nées sont vali­dées si elles répondent cor­rec­te­ment au besoin et sont suf­fi­sam­ment fiables. 

• Conser­va­tion des données 
  • Sto­ckage des données 

On fige les don­nées pour per­mettre leur réuti­li­sa­tion ulté­rieure [31]

• Ana­lyse et inter­pré­ta­tion des données 
  • Déter­mi­na­tion de l’impact des données 

L’analyse sta­tis­tique et l’interprétation des don­nées vont per­mettre de déter­mi­ner si le niveau de sécu­ri­té et la per­for­mance du dis­po­si­tif, et ain­si per­mettre de déduire la per­ti­nence de la com­mer­cia­li­sa­tion dudit dispositif. 

Figure 12 : Schéma récapitulatif du processus de définition et collecte des données cliniques (Source : d’après auteurs)

2) Exemples de sources et données cliniques pouvant être utilisées pour l’évaluation clinique

Lors de la col­lecte des don­nées cli­niques, le fabri­cant a donc dif­fé­rentes stra­té­gies pos­sibles pour obte­nir ces don­nées. Le tableau 3 ci-des­sous pré­sente un réca­pi­tu­la­tif non exhaus­tive des sources et/ou type de don­née cli­nique pou­vant être uti­li­ser pour mener à bien l’évaluation cli­nique [19], [26], [32], [33] :  

Tableau 3 : Tableau récapitulatif des différentes sources et types de données cliniques collectées par le fabricant (Source : d’après auteurs)

3) Documentation spécifique à avoir pour la réalisation d'une investigation clinique 

Comme expo­sé dans les par­ties pré­cé­dentes, l’investigation cli­nique est un pro­ces­sus très chro­no­phage. Plu­sieurs docu­ments sont essen­tiels à avoir avant le début de l’investigation cli­nique. Le tableau 4 ci-des­sous, extrait de la norme NF EN ISO 14155 (2020) pré­sente une par­tie des docu­ments à four­nir, accom­pa­gné d’annotations et de pré­ci­sions sur leur uti­li­sa­tion. L’annexe XV, Cha­pitre III du règle­ment euro­péen [1] pré­sente de façon exhaus­tive le reste des docu­ments néces­saires avant, pen­dant et après l’investigation cli­nique [16]. 

Tableau 4 : Documents à réunir par le fabricant dans le cadre d'une investigation clinique (Source : d’après auteurs)

4) Documentation nécessaire pour le suivi clinique 

Le sui­vi cli­nique cor­res­pond à la col­lecte de don­nées cli­niques après la com­mer­cia­li­sa­tion, c’est-à-dire pen­dant l’utilisation réelle du dis­po­si­tif. Il s’effectue selon deux voies de sur­veillance : sur site par le fabri­cant et par l’autorité com­pé­tente via les retours ter­rains et les inspections.

4.1) Surveillance après commercialisation

4.1.1. Par les fabricants

Ce sys­tème a donc pour objec­tif de col­lec­ter, enre­gis­trer et ana­ly­ser de façon active les don­nées rela­tives à la qua­li­té, la per­for­mance et la sécu­ri­té du dis­po­si­tif tout au long de son cycle de vie. Les don­nées sont récol­tées via un sys­tème de vigi­lance, mis en place par le fabri­cant. Par ces pla­te­formes, les usa­gers et patients peuvent noti­fier les inci­dents et qui sont trans­mis et docu­men­tés par les fabri­cants. Ain­si, quand cela est néces­saire des actions de pré­ven­tion, cor­rec­tives peuvent être appli­quées et assu­rer le sui­vi du pro­duit sur le mar­ché. Cette sur­veillance est donc basée sur une éva­lua­tion conti­nue du rap­port bénéfice/risque, de la ges­tion de risques asso­ciés, des infor­ma­tions tech­niques, l’évaluation cli­nique en fonc­tion des remon­tées terrains.

Cette sur­veillance n’a pas seule­ment pour objec­tif de sanc­tion­ner les fabri­cants, elle va aus­si per­mettre de noti­fier les amé­lio­ra­tions d’utilisation, de per­for­mances et de sécu­ri­té par la mise en place de mesures cor­rec­tives et pré­ven­tives pour garan­tir la sécu­ri­té et la per­for­mance du dis­po­si­tif tout au long de sa vie. Toutes ces don­nées sont ins­crites dans un rap­port pério­dique de sécu­ri­té (PSUR) réa­li­sé par le fabri­cant (annexe III). Selon la classe du DM les spé­ci­fi­ca­tions sont dif­fé­rentes [1]. 

Ces rap­ports pour­ront être direc­te­ment enre­gis­trés dans EUDAMED, une fois que la pla­te­forme sera plei­ne­ment active [35].

4.1.2. Par l’ANSM

En plus de cette sur­veillance éta­blie par le fabri­cant, une maté­rio­vi­gi­lance est mise en place par l’ANSM. Grâce aux déclarations/signalements réa­li­sées par l’ANSM, experts du comi­té tech­nique, uti­li­sa­teurs, éta­blis­se­ments de soins, patients ou le fabri­cant lui-même, les inci­dents liés à un dis­po­si­tif vont pou­voir être iden­ti­fiés. Sui­vant le niveau de risque sus­pec­té, une étude pour­ra être mise en place et conduire à la prise de déci­sion (sus­pen­sion, recom­man­da­tions, inter­dic­tion…) à appli­quer pour évi­ter que d’autres inci­dents se repro­duisent. Pour cela, le fabri­cant doit décla­rer une per­sonne de sa socié­té res­pon­sable de la maté­rio­vi­gi­lance et qui devient, alors, le cor­res­pon­dant avec l’ANSM [35].

4.2. Documentation associée

Pour répondre à cette exi­gence de sui­vi cli­nique du règle­ment, cer­tains docu­ments sont néces­saires et doivent être four­nis par le fabri­cant en cas d’audit :  

• Le plan de sur­veillance après commercialisation

Le plan de sur­veillance après com­mer­cia­li­sa­tion com­prend une sur­veillance de toutes les don­nées et infor­ma­tions en lien avec l’utilisation du dis­po­si­tif mis en ser­vice, tels que les récla­ma­tions, le nombre de maté­rio­vi­gi­lance, le nombre de pro­duit vendus, …

• Le rap­port de sur­veillance après commercialisation
• Une pla­ni­fi­ca­tion du SCAC (Sui­vi Cli­nique Après Commercialisation) 

Il existe des tem­plates, tel que le MDCG 2020-7 « Post-mar­ket cli­ni­cal fol­low-up (PMCF) Plan tem­plate », afin de gui­der les fabri­cants dans la rédac­tion de ce docu­ment, en accord avec les exi­gences du règle­ment euro­péen [12], [36].

Le plan ou pro­to­cole du SCAC est sans cesse réac­tua­li­sé en fonc­tion de l’évolution des pra­tiques, qui ques­tionne sa per­for­mance et son inté­rêt médi­cal. Cette pla­ni­fi­ca­tion a été ren­du obli­ga­toire par l’entrée en vigueur du règlement.

• Un rap­port d’évaluation du SCAC, inclus dans le rap­port d’évaluation cli­nique, lui-même inclus dans la docu­men­ta­tion technique

Ce rap­port contient notam­ment les syn­thèses des évé­ne­ments indé­si­rables et évé­ne­ments indé­si­rables graves, une syn­thèse des résul­tats et des conclu­sions de l’analyse des don­nées col­lec­tées. Le rap­port doit aus­si expo­ser la jus­ti­fi­ca­tion des mesures cor­rec­tives et pré­ven­tives éta­blies à la suite des conclu­sions. Ces preuves per­met­tant de mettre en avant le rap­port bénéfice/risque, le volume de vente, la fré­quence d’utilisation du dis­po­si­tif. Pour les classes les plus à risque, il doit être mis à jour une fois par an et il est inclus dans la docu­men­ta­tion tech­nique du pro­duit. Ce rap­port est acces­sible aux orga­nismes noti­fiés (article 8) et il per­met aux auto­ri­tés, aux uti­li­sa­teurs et aux patients d'avoir les infor­ma­tions concer­nant l’évolution du dis­po­si­tif à la suite de sa com­mer­cia­li­sa­tion. Ce rap­port doit être rédi­gé par, ou en col­la­bo­ra­tion avec un clinicien.

De plus, le Sui­vi Après Com­mer­cia­li­sa­tion (SAC) (Annexe III et Article 85) com­pris avec le Sui­vi Cli­nique Après Com­mer­cia­li­sa­tion (SCAC) doit être ajou­té après la com­mer­cia­li­sa­tion du dis­po­si­tif ain­si que le Rap­port Pério­dique Actua­li­sé de Sécu­ri­té (PSUR) (Article 86). Pour finir, la durée de vie du dis­po­si­tif doit être défi­nie par l’ensemble des don­nées pré­cli­niques et cli­niques et pré­ci­sé dans le plan de sui­vi post commercialisation.

• Le sui­vi des actions pré­ven­tives et cor­rec­tives déci­dées à la suite de SCAC

• Le rap­port pério­dique actua­li­sé de sécu­ri­té (PSUR) [34], [22], [37]

Le rap­port du PSUR com­porte une syn­thèse de l’évaluation et l’analyse des don­nées col­lec­tées dont dif­fé­rents élé­ments rela­tifs aux dis­po­si­tifs, comme :

• Des don­nées administratives,
• Date de com­mer­cia­li­sa­tion du dis­po­si­tif sur le mar­ché et le nombre d’unité vendues,
• Taux de plaintes,
• Nombres d’évènements identifiables,
• Nombre de rap­ports noti­fiés à l’autorité compétente,
• Risques impré­vus,
• Nombre de rap­pels de produits.

Ce type de rap­port est obli­ga­toire pour des dis­po­si­tifs de classe IIb et III. La pério­di­ci­té des rap­ports est défi­nie dans le pro­to­cole de sui­vi de com­mer­cia­li­sa­tion et dépend du niveau de risque et de la pro­por­tion de lots vendus.

Conclusion

Depuis tou­jours, la san­té est au ser­vice du patient. Les pro­grès tech­no­lo­gies et l’avancée des connais­sances a per­mis d’améliorer la prise en charge de nom­breuses patho­lo­gies grâce au déve­lop­pe­ment régu­lier de nou­veaux trai­te­ments et dis­po­si­tifs médicaux. 

La sécu­ri­té des patients est la prio­ri­té. Pour s’en assu­rer dif­fé­rentes pro­cé­dures sont mise en place. L’éva­lua­tion cli­nique est un pro­ces­sus conti­nu tout au long de la vie du dis­po­si­tif qui per­met de ras­sem­blées toutes les don­nées rela­tives à un dis­po­si­tif issus de la lit­té­ra­ture, des tests pré-cli­niques et des inves­ti­ga­tions cli­niques. Depuis 2016, dif­fé­rents docu­ments tendent à pré­ci­ser ces exi­gences tels que le MEDDEV et sa nou­velle ver­sion le MDCG. Le nou­veau Règle­ment euro­péen 2017/745 a inté­gré ces exi­gences et les offi­cia­lise, ce qui contraint les fabri­cants à four­nir des preuves cli­niques suf­fi­santes selon la classe de leur pro­duit. L’évaluation est une pro­cé­dure qui peut appa­raitre com­plexe pour le fabri­cant et qui s’avère donc être un frein à l’innovation si le fabri­cant ne la mai­trise pas bien. Les cabi­nets de conseils et auto­ri­tés com­pé­tentes pro­posent dif­fé­rents sup­ports pour gui­der les fabri­cants dans cette démarche. 

Cepen­dant, chaque dis­po­si­tif requiert un plan d’évaluation cli­nique adap­té, qui décou­le­ra sur un rap­port final qui pour­ra être vali­dé par l’organisme noti­fié. C’est pour­quoi, il sem­blait néces­saire de pro­po­ser aux indus­triels un outil inter­ac­tif, s’adaptant aux besoins du fabri­cant. Cet outil se devait être acces­sible faci­le­ment, pra­tique et fiable. Sur­fant sur les ten­dances actuelles, ce guide est pro­po­sé au for­mat numé­rique. Toutes les étapes de l’évaluation cli­nique y sont pré­ci­sées, telle que l’état de l’art, la démarche d’équivalence ou l’investigation cli­nique. La docu­men­ta­tion est aus­si pré­ci­sée. Le mar­ché du dis­po­si­tif est un mar­ché en constante pro­gres­sion et très com­pé­ti­tif. De fait, l’optimisation de cette pro­cé­dure est un moyen de gagner du temps et donc, d'améliorer ses gains.

Références Bibliographiques

[1] « Règlement (UE) 2017/745 du Parlement européen et du Conseil du 5 avril 2017 relatif aux dispositifs médicaux », Journal officiel de l’Union européenne, JO L 117 du 5.5.2017, avr. 2017. [En ligne]. Disponible sur : http://data.europa.eu/eli/reg/2017/745/oj

[2] B. Halioua, « Du procès au code de Nuremberg : principes de l’éthique biomédicale | article | Espace éthique/Ile-de-France », Espace éthique/Région Ile-de-France, 19 mai 2014. https://www.espace-ethique.org/ressources/article/du proces-au-code-de-nurembergprincipes-de-lethique-biomedicale (consulté le nov. 23, 2021).

[3] Association Médicale Mondiale, « Déclaration d’Helsinki de L’AMM – Principes éthiques applicables à la recherche médicale impliquant des êtres humains », WMA - The World Medical Association-, 15 février 2017. https://www.wma.net/fr/policies-post/declaration-dhelsinki-delamm-principes ethiques-applicables-a-la-recherche medicale-impliquant-des-etres-humains/ (consulté le nov. 23, 2021).

[4] G. Promé, « Évaluation clinique des Dispositifs Médicaux », Qualitiso, 5 janvier 2019. https://www.qualitiso.com/evaluation-clinique-dispositif-medical/ (consulté le nov. 21, 2021)

[5] ANSM, « Dossier thématique - Synthèse des données d’incidents déclarés », ANSM Santé, 22 décembre 2020. https://ansm.sante.fr/dossiers-thematiques/implants-mammaires-pip-pre-remplis-de-gel-de-silicone/synthese-des-donnees-dincidents-declares-chez-les-femmes-porteuses-dimplants-pip (consulté le déc. 13, 2021).

[6] ANSM, « Information de sécurité - Suspension du marquage CE des gammes », ANSM Santé, 11 mai 2021. https://ansm.sante.fr/informations-de-securite/suspension-du-marquage-ce-des-gammes-de-dispositifs-medicaux-magec-et-precice (consulté le déc. 13, 2021).

[7] ANSM, « Point de situation sur la surveillance des vaccins contre la Covid-19 - Période du 29/10/2021 au 11/11/2021 », ANSM Santé, 19 novembre 2021. https://ansm.sante.fr/actualites/point-de-situation-sur-la-surveillance-des-vaccins-contre-la-covid-19-periode-du-29-10-2021-au-11-11-2021 (consulté le déc. 13, 2021).

[8] ANSM, « Entrée en application du nouveau règlement européen relatif aux dispositifs médicaux », ANSM Santé, 26 mai 2021. https://ansm.sante.fr/actualites/entree-en-application-du-nouveau-reglement-europeen-relatif-aux-dispositifs-medicaux (consulté le oct. 11, 2021).

[9] N. Lionel Ekedi, « Évaluation clinique des dispositifs médicaux selon la voie de la littérature », Thèse de doctorat, Faculté de Pharmacie - Université de Grenoble Alpes, 2018. Consulté le : 1 octobre 2021. [En ligne]. Disponible sur : https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01882924/document

[10] EcoMundo, « Dispositifs médicaux : La nouvelle réglementation européenne, applicable en 2021 », Ecomundo.eu, 29 août 2019. https://www.ecomundo.eu/fr/blog/dispositifs-medicaux-reglement-2020 (consulté le déc. 13, 2021).

[11]  lne GMED, « L’évaluation clinique à l’ère du règlement (UE) 2017/745 », mars 2021. Consulté le : 23 octobre 2021. [En ligne]. Disponible sur : http://lne-gmed.com/wp-content/uploads/2021/03/Newsletter_GMED-Evaluation_clinique-20210330.pdf

[12] « Guidance - MDCG endorsed documents and other guidance », Santé publique - European Commission. https://ec.europa.eu/health/md_sector/new_regulations/guidance_en (consulté le nov. 19, 2021). 

[13] C. Mangeol, « Enjeux et exigences de la nouvelle réglementation européenne des dispositifs médicaux », Thèse de doctorat, Faculté de pharmacie - Aix Marseille Université, 2019. [En ligne]. Disponible sur : https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-02140163/document

[14] ANSM, « Essais cliniques : procédure standard pour la constitution et le traitement des demandes pour les médicaments », ANSM Santé. https://ansm.sante.fr/page/essais-cliniques-procedure-standard-pour-la-constitution-et-le-traitement-des-demandes-pour-les-medicaments (consulté le nov. 21, 2021).

[15] ANSM, « Dispositifs médicaux - Demander une autorisation pour une investigation clinique », ANSM Santé, 29 septembre 2021. https://ansm.sante.fr/vos-demarches/industriel/demander-une-autorisation-pour-un-essai-clinique-pour-des-dispositifs-medicaux-categorie-1 (consulté le nov. 23, 2021).

[16] « norme ISO 14155 - Investigation clinique des dispositifs médicaux pour sujets humains — Bonne pratique clinique », Ed. ISO, https://www.iso.org/fr/home.html, juillet 2020. Consulté le : 21 novembre 2021. [En ligne]. Disponible sur : https://www.iso.org/cms/render/live/fr/sites/isoorg/contents/data/standard/07/16/71690.html

[17] Inserm, « La recherche clinique », Inserm, 7 juin 2021. https://www.inserm.fr/our-research/clinical/la-recherche-clinique/ (consulté le janv. 20, 2022).

[18] S. Gallien, « Autorisations règlementaires : CPP, comité d’éthique, ANSM, CNIL », avr. 2019. [En ligne]. Disponible sur : https://www.infectiologie.com/UserFiles/File/formation/desc/2019/seminaire-avril-2019/jeudi-04-04-2019/recherche-9-jeudi-04-dr-gallien.pdf

[19] A. Bignon, « Evaluation clinique des dispositifs médicaux : Évolutions du MEDDEV 2.7.1 Rev.4 », juill. 2016. [En ligne]. Disponible sur : https://www.dm-experts.fr/wp-content/uploads/2016/07/BioM-ADVICE-Note-danalyse-TechReg-07-2016-Evaluation-clinique-des-DM-MEDDEV-2.7.1-Rev.4-1.pdf

[20] S. Lee, « Avantages, risques et frais liés aux essais cliniques », Société canadienne du cancer. https://cancer.ca/fr/treatments/clinical-trials/clinical-trial-benefits-risks-and-costs (consulté le nov. 24, 2021).

[21] S. Makhlouf, « Les différents intervenants dans la recherche clinique et Relation entre ces différents acteurs », nov. 2016. [En ligne]. Disponible sur : https://www.recherchecliniquepariscentre.fr/wp-content/uploads/2016/11/DIU-COMMUN-Les-diff%C3%A9rents-acteurs-de-la-RC_04-11-16_S.Makhlouf.pdf

[22] lne GMED, « Évaluation clinique des dispositifs médicaux résumé des caractéristiques de sécurité et des performances cliniques règlement (UE) 2017/745 », juill. 2020. [En ligne]. Disponible sur : https://lne-gmed.com/wp-content/uploads/2020/10/Guide_GMED-Evaluation_clinique_des_DM-RDM-FR.pdf

[23] MDCG, « MDCG 2020-5 Clinical Evaluation - Equivalence A guide for manufacturers and notified bodies », avr. 2020. Consulté le : 1 octobre 2021. [En ligne]. Disponible sur : https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/md_sector/docs/md_mdcg_2020_5_guidance_clinical_evaluation_equivalence_en.pdf

[24] DGS et ANSM, « Classification et process d’évaluation des investigations cliniques (DM) selon le règlement 2017/745 (RDM) et adaptations nationales », mai 2021. [En ligne]. Disponible sur : https://ansm.sante.fr/uploads/2021/05/21/2021-05-21-tableau-classification-ic-20210517.pdf

[25] Inserm, « Les essais cliniques (Recherches interventionnelles portant sur un produit de santé) », Inserm, 9 août 2017. https://www.inserm.fr/nos-recherches/recherche-clinique/essais-cliniques-recherches-interventionnelles-portant-sur-produit-sante/ (consulté le déc. 13, 2021).

[26] G. Promé, « Données cliniques », Qualitiso, 18 janvier 2018. https://www.qualitiso.com/dictionnaire/donnees-cliniques/ (consulté le nov. 07, 2021)

[27] Fédération Mondiale de l’Hémophilie (FMH), « Collecte de données de qualité ». Consulté le : oct. 23, 2021. [En ligne]. Disponible sur : http://www1.wfh.org/publications/files/pdf-1595.pdf

[28] S. Sorrel, « Evaluation clinique des dispositifs médicaux : le cas des « legacy devices » », DeviceMed, 4 février 2020. https://www.devicemed.fr/dossiers/reglementation/evaluation-clinique-des-dispositifs-medicaux-le-cas-des-legacy-devices/21909 (consulté le nov. 07, 2021).

[29] S. Sohier et O. Capronnier, « Comprendre les enjeux de la recherche clinique : notions de méthodologie », DeviceMed, 21 juillet 2020. https://www.devicemed.fr/dossiers/sous-traitance-et-services/etudes-cliniques/comprendre-les-enjeux-de-la-recherche-clinique-notions-de-methodologie/23836 (consulté le nov. 07, 2021).

[30] « Clinical Trials Guidance Documents », FDA.gov. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-trials-guidance-documents (consulté le déc. 16, 2021). 

[31] Bibliothèque du Ceris, « Gérer ses données de recherche », Institut Pasteur, 26 février 2019. https://www.pasteur.fr/fr/ceris/bibliotheque/gerer-ses-donnees-recherche (consulté le nov. 07, 2021).

[32] Haute Autorité de santé, « Evaluation des DM connectés : Spécificités méthodologiques d’évaluation clinique d’un DM connecté (DMC) », Saint Denis La plaine, janv. 2019. Consulté le : 10 octobre 2021. [En ligne]. Disponible sur : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2019-02/rapport_methodologiques_devaluation_clinique_dun_dmc.pdf

[33] MDCG, « MDCG 2020-6 Regulation (EU) 2017/745 : Clinical evidence needed for medical devices previously CE marked under Directives 93/42/EEC or 90/385/EEC », avr. 2020. Consulté le : 16 octobre 2021. [En ligne]. Disponible sur : https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/md_sector/docs/md_mdcg_2020_6_guidance_sufficient_clinical_evidence_en.pdf

[34] G. Promé, « SCAC : le Suivi Clinique Après Commercialisation », Qualitiso, 24 novembre 2020. https://www.qualitiso.com/scac-suivi-clinique-apres-commercialisation/ (consulté le nov. 07, 2021).

[35] A. Romain, « Parcours du dispositif médical en France », nov. 2017. [En ligne]. Disponible sur : https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2009-12/guide_pratique_dm.pdf

[36] MDCG, « MDCG 2020-7 Post-market clinical follow-up (PMCF) Plan Template A guide for manufacturers and notified bodies », avr. 2020. Consulté le : 1 octobre 2021. [En ligne]. Disponible sur : https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/md_sector/docs/md_mdcg_2020_7_guidance_pmcf_plan_template_en.pdf

[37] A. Groell, H. Zkeik, et K. Benaceur, « Surveillance après commercialisation des dispositifs médicaux », Université de Technologie de Compiegne, Mémoire de projet réf n°IDS005 https://doi.org/10.34746/nq28-4w94, janv. 2019. Consulté le : 16 décembre 2021. [En ligne]. Disponible sur : https://travaux.master.utc.fr/formations-master/ingenierie-de-la-sante/ids005/

Glossaire

Les défi­ni­tions ci-des­sous sont issues du règle­ment euro­péen 2017/745 [1].

Dis­po­si­tif médi­cal : tout ins­tru­ment, appa­reil, équi­pe­ment, logi­ciel, implant, réac­tif, matière ou autre article, des­ti­né par le fabri­cant à être uti­li­sé, seul ou en asso­cia­tion, chez l'homme pour l'une ou plu­sieurs des fins médi­cales pré­cises suivantes :

• Diag­nos­tic, pré­ven­tion, contrôle, pré­dic­tion, pro­nos­tic, trai­te­ment ou atté­nua­tion d’une maladie.
• Diag­nos­tic, contrôle, trai­te­ment, atté­nua­tion d'une bles­sure ou d'un han­di­cap ou com­pen­sa­tion de ceux-ci.
• Inves­ti­ga­tion, rem­pla­ce­ment ou modi­fi­ca­tion d'une struc­ture ou fonc­tion ana­to­mique ou d’un pro­ces­sus ou état phy­sio­lo­gique ou pathologique.
• Com­mu­ni­ca­tion d'informations au moyen d'un exa­men in vitro d'échantillons pro­ve­nant du corps humain, y com­pris les dons d'organes, de sang et de tis­sus, et dont l'action prin­ci­pale vou­lue dans ou sur le corps humain n'est pas obte­nue par des moyens phar­ma­co­lo­giques ou immu­no­lo­giques ni par méta­bo­lisme, mais dont la fonc­tion peut être assis­tée par de tels moyens.

Béné­fice cli­nique : l'incidence posi­tive d'un dis­po­si­tif sur la san­té d'une per­sonne phy­sique, se tra­dui­sant par des résul­tats cli­niques signi­fi­ca­tifs, mesu­rables et per­ti­nents pour le patient, y com­pris les résul­tats en matière de diag­nos­tic, ou une inci­dence posi­tive sur la prise en charge de la san­té du patient ou sur la san­té publique. 

Éva­lua­tion cli­nique : un pro­ces­sus sys­té­ma­tique et pla­ni­fié visant à pro­duire, col­lec­ter, ana­ly­ser et éva­luer en conti­nu les don­nées cli­niques rela­tives à un dis­po­si­tif afin de véri­fier la sécu­ri­té et les per­for­mances, y com­pris les béné­fices cli­niques, de celui-ci lorsqu'il est uti­li­sé confor­mé­ment à la des­ti­na­tion pré­vue par le fabricant.

Inves­ti­ga­tion cli­nique : toute inves­ti­ga­tion sys­té­ma­tique impli­quant un ou plu­sieurs par­ti­ci­pants humains des­ti­née à éva­luer la sécu­ri­té ou les per­for­mances d'un dispositif.

Don­nées cli­niques : des infor­ma­tions rela­tives à la sécu­ri­té ou aux per­for­mances obte­nues dans le cadre de l'utilisation d'un dis­po­si­tif et qui pro­viennent de dif­fé­rentes sources (inves­ti­ga­tions, publi­ca­tions scien­ti­fiques, sur­veillance après com­mer­cia­li­sa­tion, sui­vi cli­nique après commercialisation). 

Annexes

Annexe 1 : Développement du projet : Planification Dynamique Stratégique

L'annexe 1 illustre la pla­ni­fi­ca­tion dyna­mique stra­té­gique (PDS) effec­tuée et uti­li­sée en début de pro­jet afin de cla­ri­fier, pour l'ensemble de l'équipe de pro­jet, la direc­tion à entre­prendre pour réa­li­ser le projet.

Annexe 2 : Déroulement du projet : Analyse des risques associés au projet

Le tableau ci-des­sous repré­sente l'analyse des risques de notre pro­jet. Cette ana­lyse a per­mis d'identifier les points cri­tiques et ain­si d'anticiper des solu­tions pour neu­tra­li­ser ou réduire les risques repérés.

Annexe 3 : Présentation de l’outil : Note de clarification

La note de cla­ri­fi­ca­tion pré­sen­tée dans l'annexe 3 per­met d'apporter les infor­ma­tions prin­ci­pales concer­nant notre pro­jet sur l'évaluation et le sui­vi cli­nique des dis­po­si­tifs médi­caux et plus par­ti­cu­liè­re­ment de l'outil réa­li­sé dans le cadre de ce projet.

Note de cla­ri­fi­ca­tion  Pro­jet sur “L’évaluation et le sui­vi des dis­po­si­tifs médicaux”

Ori­gine du projet

Dans le cadre de l’UV IDCB “Ingé­nie­rie de pro­jet”, par groupe de 5 élèves un choix a été fait entre dif­fé­rents sujets en lien avec notre par­cours et por­tant sur des thèmes actuels impac­tant le domaine du bio­mé­di­cal. Notre choix s’est ain­si por­té sur l’évaluation et le sui­vi des dis­po­si­tifs médi­caux, thème phare du nou­veau règle­ment rela­tif aux dis­po­si­tifs médi­caux EU 2017/745.  

Sujet et contexte du projet

Le sujet de notre pro­jet porte sur “L’évaluation et le sui­vi cli­nique des dis­po­si­tifs médi­caux”. Ce sujet s’inscrit dans une période de tran­si­tion de la régle­men­ta­tion rela­tive aux dis­po­si­tifs médi­caux. En effet, les direc­tives pré­cé­dentes qui por­taient sur les dis­po­si­tifs médi­caux, ont été abro­gées et uni­fiées pour don­ner place à 2 règle­ments rela­tifs aux dis­po­si­tifs médi­caux. Ain­si, la notion d’évaluation et de sui­vi cli­nique a évo­lué avec cette tran­si­tion, lais­sant les fabri­cants de dis­po­si­tifs médi­caux dans une cer­taine incom­pré­hen­sion. Avec ce pro­jet, l’objectif est d’apporter un éclair­cis­se­ment aux fabri­cants sur les nou­veau­tés concer­nant l’évaluation et le sui­vi clinique.

Pro­duit du pro­jet

Le pro­duit final du pro­jet est un guide inter­ac­tif et per­son­na­li­sé, per­met­tant à chaque fabri­cant d’obtenir, à par­tir d’un dis­po­si­tif don­né, une éva­lua­tion du niveau de risques du pro­duit et de la stra­té­gie cli­nique recom­man­dée sous le nou­veau règlement. 

Pro­duit asso­ciant des livrables maté­riels et immatériel

Ce guide est asso­cié à un Mémoire d’Intelligence Métho­do­lo­gique (MIM) per­met­tant de de com­prendre plus en détail les enjeux rela­tifs à l’évaluation cli­nique sous le nou­veau Règle­ment euro­péen 2017/745.

Aus­si, un pos­ter résu­mant les élé­ments impor­tants du MIM et pré­sen­tant les grands axes de l’outil sera aus­si réalisé. 

Contraintes à respecter

L’une des plus grosses contraintes a été de res­pec­ter les délais impar­tis selon les dif­fé­rents jalons du pro­jet. En effet jon­gler entre les dif­fé­rents pro­jets pro­fes­sion­nels mais aus­si les pro­jets uni­ver­si­taires de cha­cun a été le plus gros défi de ce projet.

Aus­si, prendre connais­sance de tous les docu­ments et toutes les exi­gences rela­tives à l’évaluation cli­nique afin de four­nir un tra­vail de qua­li­té acces­sible à l’ensemble de la com­mu­nau­té bio­mé­di­cale n’a pas été une mince affaire.

Pour finir, le guide mis en place repré­sen­tait peut-être un pro­jet trop impor­tant pour le délai qu’il res­tait. En effet, pour s’assurer de rendre un outil exhaus­tif, com­plet et pra­tique pour tous, un peu plus de temps aurait été bénéfique.

Consé­quences et béné­fices attendus 

Le prin­ci­pal béné­fice atten­du est un gain de temps et donc d’argent, pour les fabri­cants qui vont pou­voir opti­mi­ser leur pla­ni­fi­ca­tion d’évaluation cli­nique. En effet, les fabri­cants ont accès sur une même pla­te­forme à toutes les exi­gences et dis­po­si­tions à prendre pour cha­cun de leur dispositif. 

Une autre consé­quence de ce pro­jet, c’est un béné­fice non négli­geable pour les membres du groupe avec une valo­ri­sa­tion auprès de nos futurs employeurs. Grâce à ce pro­jet, ils pour­ront avoir un aper­çu de nos connais­sances, de notre inté­rêt et de notre impli­ca­tion dans le domaine des dis­po­si­tifs médicaux.

Et enfin bien évi­dem­ment, la vali­da­tion de l’Unité d’Enseignement est un béné­fice cer­tain pour le groupe.

Don­née d'entrée du projet

Les don­nées d’entrées de ce pro­jet sont, tout d’abord le règle­ment euro­péen 2017/745 et son cha­pitre rela­tif à l’évaluation cli­nique, mais aus­si tous les docu­ments rela­tifs aux nou­velles exi­gences concer­nant l'évaluation cli­nique tels que le MDCG.

Le pro­jet se base aus­si sur le manque d’informations des fabri­cants sur ce sujet mal­gré tous les docu­ments appa­rem­ment mis à disposition.

Acteurs du projet

Ce pro­jet regroupe dif­fé­rents acteurs, qui ont œuvrés tous ensemble pour arri­ver à bout de ce projet.

Tout d’abord, la maî­trise d’œuvre a été assu­ré par :

Les maîtres d’ouvrage ou les per­sonnes pour qui est des­ti­né ce pro­jet sont prin­ci­pa­le­ment les fabri­cants de dis­po­si­tifs médi­caux ou autres opé­ra­teurs éco­no­miques res­pon­sables de l’évaluation cli­nique d’un produit.

Les par­ties pre­nantes directs sont donc : 

• Opé­ra­teurs éco­no­miques (fabri­cants, indus­triels, dis­tri­bu­teurs, man­da­taires, importateurs)
• Orga­nismes notifiés
• Agence Natio­nale de la Sécu­ri­té du Médi­ca­ments et des Pro­duits de San­té (ANSM) 

Les par­ties pre­nantes indi­rects dont :

• Patients, qui vont béné­fi­cier de dis­po­si­tifs médi­caux plus sûr, dont la sécu­ri­té et la per­for­mance est contrôlée ;
• Pro­fes­sion­nels de san­té, qui vont mani­pu­ler ces dis­po­si­tifs dans leur rou­tine de soin.

Dérou­le­ment du projet

Le pro­jet s’est orga­ni­sé autour de 3 jalons, au cours des­quels nos avan­ce­ments sur le pro­jet ont été pré­sen­tés au jury de sui­vi afin de recueillir des cri­tiques construc­tives per­met­tant d’améliorer nos rendus. 

Les deux pre­miers jalons ont été majo­ri­tai­re­ment concen­trés sur la prise de connais­sance des infor­ma­tions et du contexte du sujet condui­sant à la rédac­tion du mémoire. C’est au cours du der­nier jalon que l’outil a été développé.

Amé­lio­ra­tions envisagées

Pour le moment, l'outil n'est pas tota­le­ment com­plet. Cer­taines amé­lio­ra­tions sont encore à envi­sa­gées, telles que :

• Pro­po­ser des tem­plates per­son­na­li­sées et personnalisables
• Assu­rer l'exhaustivité des exigences