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Ade­bo­la FATOKE :

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A rap­pe­ler pour tout usage : Ade­bo­la FATOKE, "ÉTUDE EXPLORATOIRE SUR LE DÉVELOPPEMENT DE PRODUITS DÉDIÉS OU COMPATIBLES AVEC LA RADIOTHÉRAPIE" Uni­ver­si­té tech­no­lo­gique de Com­piègne (France), Mas­ter Ingé­nie­rie de la san­té, Rap­port de stage, https//travaux.master.utc.fr/, réf n° IDS145, juillet 2022, url directe : https://travaux.master.utc.fr/formations-master/ingenierie-de-la-sante/ids145

Résumé

La recherche d’une meilleure effi­ca­ci­té du trai­te­ment des tumeurs et l’utilisation accrue de l’imagerie pen­dant la prise en charge des patients ont per­mis la concep­tion de machines asso­ciant l’accélérateur linéaire de par­ti­cules avec l’IRM. Dans ce contexte, l’entreprise OLEA-MEDICAL aime­rait étu­dier les pos­sibles oppor­tu­ni­tés liées à cette nou­velle approche de traitement.

Ain­si, pour explo­rer cette pos­si­bi­li­té, la com­pré­hen­sion des dif­fé­rentes tumeurs céré­brales, les dif­fé­rentes tech­niques et tech­no­lo­gies uti­li­sées, les com­pé­tences néces­saires, le par­cours patient en radio­thé­ra­pie neu­ro-onco­lo­gie et l’environnement macro-éco­no­mique sont des élé­ments indispensables.

J'ai donc mis en pra­tique des outils de ges­tion de pro­jet comme le QQOQCP pour mieux cadrer la pro­blé­ma­tique, le Gantt pour avoir une vision claire des tâches et la durée d’exécution, les dia­grammes de cause à effet et en arbre pour anti­ci­per au mieux les risques, puis j'ai fait une veille tech­no­lo­gique et docu­men­taire, et enfin, j'ai dis­cu­té avec les acteurs de la radio­thé­ra­pie neuro-oncologie.

Cette étude a confir­mé la place impor­tante qu’occupe l’imagerie (CT et IRM) de la phase diag­nos­tic jusqu’au sui­vi post trai­te­ment, et m’a per­mis l’amélioration de mes com­pé­tences tech­niques, stra­té­giques, humaines et linguistiques.

Abstract

The search for grea­ter effi­cien­cy in tumor treat­ment and the increa­sed use of ima­ging during patient mana­ge­ment have led to the desi­gn of machines that com­bine the linear acce­le­ra­tor (LINAC) with MRI. To this end, OLEA-MEDICAL would like to stu­dy the pos­sible oppor­tu­ni­ties rela­ted to this new treat­ment approach.

To explore this pos­si­bi­li­ty, the unders­tan­ding of the dif­ferent brain tumors, the dif­ferent tech­niques and tech­no­lo­gies used, the neces­sa­ry skills, the patient path­way in neu­ro-onco­lo­gy radio­the­ra­py and the macro-busi­ness envi­ron­ment are essen­tial elements.

I the­re­fore used pro­ject mana­ge­ment tools such as the QQOQCP to bet­ter define the pro­blem, the Gantt to have a clear vision of the tasks and the dura­tion of exe­cu­tion, cause and effect dia­grams and tree dia­grams to bet­ter anti­ci­pate the risks, then I did a tech­no­lo­gi­cal and docu­men­ta­ry moni­to­ring, and final­ly, I dis­cus­sed with the actors of the neu­ro-onco­lo­gy radio­the­ra­py. This stu­dy confir­med the impor­tant place of ima­ging (CT and MRI) from the diag­nos­tic phase to the post-treat­ment fol­low-up, and allo­wed me to improve my tech­ni­cal, stra­te­gic, human, and lin­guis­tic skills.

Téléchargements

Mémoire complet : Étude exploratoire sur le développement de produits dédiés ou compatibles avec la radiothérapie

Remerciements

Je tiens tout abord à remer­cier M. Fay­çal Dje­ri­dane pré­sident d’Olea Medi­cal pour m’avoir don­né l’opportunité d’intégrer OLE-MEDICAL.

Je remer­cie ma tutrice de stage Mme Mar­ga­ri­ta ARANGO-LIEVANO pour tous les ensei­gne­ments, le par­tage d’expérience et la confiance qu’elle m’a accor­dée pen­dant mon stage.

Je sou­haite remer­cier l’équipe solu­tion cli­nique, en par­ti­cu­lier M. Mael FLOCH, M. Franck GIRARD et Mme Natha­lie KIEUSSEYAN pour leur aide et leur coopé­ra­tion dans la réa­li­sa­tion du pré­sent document.

Je tiens à remer­cier l’équipe ensei­gnante de l’UTC, notam­ment Mme Isa­belle Clau­deet M.Jean-Matthieu Prot pour leurs conseils et disponibilité.

Liste des sigles/acronymes

• SNC : Sys­tème Ner­veux Central
• INCR : Ins­ti­tut des Neu­ros­ciences Clinques de Rennes
• LINAC : Accé­lé­ra­teurs Linéaires de Particules
• AVCI : Année de Vie Cor­ri­gée de l'Incapacité
• Gy : GRAY
• KV : Kilovolt
• MV : Mégavolt
• PFS : Pro­gres­sion-free survival
• OS : Ove­rall survival
• TMZ : Temozolomide
• PCV : pro­car­ba­zine lomus­tine vincristine
• CBCT : Cone Beam Com­pu­ted Tomography
• PSMA : Pros­tate-Spe­ci­fic Mem­brane Antigen
• ADC : Appa­rent Dif­fu­sion Coefficient
• DSC : Dyna­mic Sus­cep­ti­bi­li­ty Contrast-enhanced
• DCE : Dyna­mic Contrast-Enhanced
• FLAIR : Fluid-Atte­nua­ted Inver­sion Recovery
• DICOM : Digi­tal Ima­ging and Com­mu­ni­ca­tions in Medical
  

Introduction

L’augmentation de l’espérance de vie de la popu­la­tion a contri­bué à l’accroissement du nombre de per­sonnes vivant avec des mala­dies du sys­tème ner­veux cen­tral (SNC) : mala­die de Par­kin­son, sclé­rose en plaques, mala­die d’Alzheimer, tumeurs céré­brales, acci­dent vas­cu­laire céré­bral, dépres­sion, etc. La tumeur céré­brale cor­res­pond à une ano­ma­lie de la crois­sance cel­lu­laire qui peut être de nature bénigne ou maligne. Les tumeurs du sys­tème ner­veux cen­tral peuvent se déve­lop­per dans la région intra­crâ­nienne ou dans la région du canal rachi­dien. Elles recouvrent plus d’une ving­taine de tumeurs dis­tinctes. Leurs pro­nos­tics et leur prise en charge sont très dif­fé­rents selon le type de tumeur et l’âge[1].

Les tumeurs du sys­tème ner­veux cen­tral peuvent être trai­tées par chi­rur­gie, la radio­thé­ra­pie et la chi­mio­thé­ra­pie, ou le plus sou­vent, une com­bi­nai­son de ces trai­te­ments. La radio­thé­ra­pie inter­vient dans la prise en charge d’environ 70% des patients atteints de tumeurs céré­brales[2]. Il existe deux dif­fé­rents types de radio­thé­ra­pie : la radio­thé­ra­pie externe et interne. La radio­thé­ra­pie externe uti­lise les accé­lé­ra­teurs linéaires de par­ti­cules (LINAC) pour trai­ter le patient, tan­dis que la radio­thé­ra­pie interne uti­lise des sub­stances radio­ac­tives dans le corps[3] [4].

Face à cette uti­li­sa­tion crois­sante de la radio­thé­ra­pie dans la prise en charge des tumeurs céré­brale, OLEA MEDICAL, entre­prise spé­cia­li­sée dans la concep­tion et la com­mer­cia­li­sa­tion d’application d’imagerie (IRM et CT) du groupe CANON MEDICAL SYSTEMS, a déci­dé de pro­po­ser une solu­tion inté­grable et intégrée.

Ain­si, ce rap­port pré­sen­te­ra la place de l’imagerie en radio­thé­ra­pie neu­ro-onco­lo­gie. Ceci sera fait en ayant comme fil conduc­teur : la pré­sen­ta­tion l’entreprise de stage, les tumeurs céré­brales, l’état de l’art de la radio­thé­ra­pie neu­ro-onco­lo­gie et l’apport du stage.

Chapitre 1 : OLEA-MEDICAL et son environnement

1.1 Présentation de l’entreprise, Historique

Olea Médi­cal est une socié­té ano­nyme (SA) spé­cia­li­sée dans le post-trai­te­ment d’images pour le diag­nos­tic médi­cal. La mis­sion de l’entreprise, ‘Impro­ved Diag­no­sis for Life’ (Figure 1) est de four­nir une solu­tion pour amé­lio­rer le pro­ces­sus de diag­nos­tic et sui­vi des mala­dies. Sur le plan tech­nique et scien­ti­fique, Olea Medi­cal® déve­loppe des solu­tions avan­cées de post-trai­te­ment d’images IRM et de scan­ner mul­ti-construc­teurs, multi-applications.

Olea Medi­cal® a été fon­dée en 2008, mais son his­toire com­mence bien avant, en 1998, créant un logi­ciel de recherche cli­nique, basé sur des algo­rithmes mathé­ma­tiques, pour le post-trai­te­ment d’images de patients ayant subi un AVC.

Dix ans plus tard, M. Fay­çal DJERIDANE crée Olea Medi­cal® avec l’aide de Mme Anca Mitu­les­cu, M.Cyril Di Gran­di et M. Benoît Gy, avec pour mis­sion : Impro­ved Diag­no­sis for Life (un meilleur diag­nos­tic pour pré­ser­ver la vie).

En 2015, Olea Medi­cal® rejoint le groupe Toshi­ba Medi­cal Sys­tems Cor­po­ra­tions, 3^ème lea­der mon­dial dans le domaine de l’imagerie médi­cale main­te­nant connue tant que Canon Inc. Ce rachat, d’enjeux à la fois éco­no­miques et tech­no­lo­gique a pour mis­sion pre­mière d’accélérer l’innovation dans le déve­lop­pe­ment des sys­tèmes d’IRM.

Figure 1 : Symbole de Olea Medical 

Source : OLEA-MEDICAL

1.2 Organigramme et organisation du travail

OLEA-MEDICAL est consti­tué de 133 employés répar­tis sui­vant sept (7) pôles. J’ai effec­tué mon stage dans le pôle Stra­té­gie et Inno­va­tion, plus pré­ci­sé­ment dans le dépar­te­ment solu­tions cli­niques (Figure 2) en tant que chef de pro­jets. L’équipe est com­po­sée de cinq (5) per­sonnes dont ma tutrice de stage Mme Mar­ga­ri­ta ARANGO-LIEVANO, res­pon­sable solu­tions cli­niques char­gée des solu­tions dédiées à la neuroimagerie.

Figure 2 : Organigramme OLEA-MEDICAL

Source : OLEA-MEDICAL

Créé en 2021, le dépar­te­ment solu­tion cli­nique (Figure 2) à un rôle de veille stra­té­gique et tech­no­lo­gique. En rela­tion avec le dépar­te­ment Recherche et Inno­va­tion (R&I), il a pour mis­sion prin­ci­pale de déter­mi­ner la stra­té­gie des pro­duits et la fai­sa­bi­li­té des nou­veaux pro­jets. Il doit déter­mi­ner si l’entreprise a un inté­rêt à réa­li­ser un nou­veau pro­duit, s’il y a un mar­ché et où, quel est le pro­duit mini­mum viable (MVP en anglais) et enfin voir si l’entreprise a les bases de l’algorithme néces­saire à son développement.

Une grande par­tie des opé­ra­tions chez Olea Medi­cal ® se fait en mode pro­jet pilo­té par un chef de pro­jet au sein du pôle pro­gramme, qui coor­donne les acti­vi­tés des col­la­bo­ra­teurs du pôle déve­lop­pe­ment, vali­da­tion, affaires cli­niques et régle­men­taires afin de mettre des nou­veaux pro­duits sur le mar­ché ou amé­lio­rer les pro­duits existants.

Dans ce but, l’organisation du tra­vail est axée sur une struc­ture dite coopé­ra­tive. Et de ce point de vue, l’entreprise four­nit de grands efforts pour main­te­nir une ambiance fami­liale. Cet esprit se tra­duit par un mana­ge­ment le plus trans­ver­sal pos­sible, hié­rar­chi­sé dans une moindre mesure, avec les créa­teurs de la socié­té et direc­teurs des ser­vices qui par­ti­cipent quo­ti­dien­ne­ment au déve­lop­pe­ment des pro­duits, en plus du mana­ge­ment des équipes.

1.3 Présentation de l’offre logiciels

Olea Medi­cal® déve­loppe des outils d’aide au diag­nos­tic per­met­tant aux pro­fes­sion­nels de san­té une ana­lyse plus pré­cise et plus rapide des images de réso­nance magné­tique (IRM) et scan­ner (CT pour com­pu­ted tommography).

En 2008, Olea Medi­cal® conçut la pre­mière géné­ra­tion de logi­ciels per­met­tant d’améliorer de façon signi­fi­ca­tive la prise en charge des acci­dents vas­cu­laires céré­braux. Elle per­met à la suite d’un exa­men IRM ou CT, de pro­duire un diag­nos­tic en moins d’une minute contre 25 à 30 minutes avec les outils exis­tants à ce moment-là et de faci­li­ter l’utilisation de l’imagerie de per­fu­sion en rou­tine cli­nique. Par la suite, les logi­ciels Perf­Scape™ et Neu­roS­cape™ ont aus­si ser­vi à l’analyse des tumeurs cérébrales.

En avril 2012, Olea Medi­cal® élar­git son champ de vision et agran­dit sa gamme de logi­ciels tout en pro­po­sant à ses clients l’Olea Sphere® (Figure 3).

OleaS­phere® com­porte dif­fé­rentes appli­ca­tions inno­vantes d’imagerie médi­cale, telles que :

Neu­ro­lo­gie ORL (oto-rhi­no-laryn­go­lo­gie) Séno­lo­gie Pros­tate Pel­vis féminin

Rec­tum Onco­lo­gie en géné­ral Car­dio­lo­gie Ostéo-arti­cu­laire Sein

Les dif­fé­rents modules dis­po­nibles sont :

Dif­fu­sion Per­fu­sion (per­fu­sion T2) Per­méa­bi­li­té (per­fu­sion T1) Sui­vi des fibres Dif­fu­sion mul­ti-b-DTI fMRI-DTI

CEST Mar­quage de spin (Arte­rial Spin Label­ling : ASL) Ana­lyse Sui­vi

En évo­lu­tion per­ma­nente, le module Cli­nique breasts­cape est déjà dis­po­nible dans la der­nière ver­sion Olea Sphere®, en revanche che­mi­cal exchange satu­ra­tion trans­fer (CEST) est en phase la recherche.

Figure 3 – Olea Sphere ® 

Source : OLEA-MEDICAL

Il existe deux ver­sions dif­fé­rentes sur le mar­ché mon­dial : la ver­sion 2.3 et la ver­sion 3.0 qui est plus récente. Olea dis­pose des auto­ri­sa­tions de mise sur le mar­ché (AMM) en Europe (mar­quage CE) et aux Etats-Unis (FDA). Olea Sphere® est un ensemble de modules per­met­tant le post trai­te­ment et l’archivage d’images médi­cales pour le corps entier. Son inter­face intui­tive et ses appli­ca­tions auto­ma­ti­sées per­mettent la stan­dar­di­sa­tion du post-trai­te­ment, de l’analyse et de l’affichage d’images IRM dyna­mique, d’IRM fonc­tion­nelle et de scan­ner, ain­si que le sui­vi opti­mal entre dif­fé­rentes dates, moda­li­tés, séries.

Actuel­le­ment, se déve­loppe un nou­veau pro­duit pour rem­pla­cer Olea Sphere (Figure 3). Il s’agira d’une pla­te­forme qui intègre plu­sieurs appli­ca­tions, per­met­tant aux cli­ni­ciens d’accéder à plu­sieurs options dans un seul pro­duit. Par consé­quent, l'objectif du pro­duit peut appor­ter de grands avan­tages à tout domaine dans lequel l'imagerie est impli­quée, et est donc inté­res­sé par la recherche de solu­tions com­pa­tibles ou dédiées avec la radiothérapie.

Chapitre 2 : Tumeurs cérébrales

Le sujet d’intérêt porte essen­tiel­le­ment sur la neu­ro-onco­lo­gie, dis­ci­pline médi­cale qui prend en charge les can­cers du sys­tème ner­veux. Dans ce cha­pitre, ma mis­sion était de faire la veille docu­men­taire néces­saire pour faci­li­ter en pre­mier lieu la com­pré­hen­sion du sys­tème ner­veux sur le plan phy­sio­lo­gie et fonc­tion­nel, ensuite sur l’apparition et déve­lop­pe­ment de ces mala­dies et enfin iden­ti­fier les dif­fé­rents types de trai­te­ments disponibles.

2.1 Structures et fonction du cerveau

Le sys­tème ner­veux cen­tral (SNC) est com­po­sé de l’encéphale (conte­nant le cer­veau, le tronc céré­bral et le cer­ve­let) et de la moelle épi­nière. Le cer­veau est consti­tué de deux types de tis­sus céré­braux (Figure 4) : la sub­stance blanche com­po­sée majo­ri­tai­re­ment des axones de neu­rones et la sub­stance grise où se trouvent leurs corps. L’axone assure une bonne cir­cu­la­tion de l'information dans le sys­tème ner­veux et connecte les dif­fé­rentes régions du cer­veau. Le corps cel­lu­laire ou le cor­tex a pour rôle de rece­voir les mes­sages, d'examiner les infor­ma­tions et de pré­pa­rer les réponses. 

Le cor­tex (Figure 5) est divi­sé en quatre lobes [5] :

• Lobe fron­tal : impli­qué dans les tâches cog­ni­tives supé­rieures comme la réso­lu­tion de pro­blèmes, la pen­sée, la pla­ni­fi­ca­tion et les émotions.
• Lobe parié­tal : qui inter­vient dans les pro­ces­sus sen­so­riels, l'attention et le langage. 
• Lobe occi­pi­tal :  à l'arrière du cer­veau qui par­ti­cipe à l'information visuelle y com­pris dans la recon­nais­sance des formes et des couleurs.
• Lobe tem­po­ral :  qui joue un rôle impor­tant dans l'encodage des infor­ma­tions audi­tives et dans l'intégration des infor­ma­tions pro­ve­nant des autres moda­li­tés sensorielles. 

Figure 4 : Types de tissus cérébraux

Source : https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01740330

Figure 5 : le cortex cérébral

Source : lobes-cerveau.jpg

La popu­la­tion cel­lu­laire du cer­veau est divi­sée en deux grandes par­ties (Figure 6): les cel­lules neu­ro­nales (en bleu), spé­cia­li­sées dans la récep­tion, le trai­te­ment et la trans­mis­sion de l’influx ner­veux ; et les cel­lules gliales com­pre­nant les astro­cytes (vert), les oli­go­den­dro­cytes (en orange) et les cel­lules micro­gliales qui assurent le bon fonc­tion­ne­ment des neu­rones[5].

Figure 6 : Population cellulaire cérébrale

Source : https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01740330

2.2 Physiologie des tumeurs cérébrales

La tumeur céré­brale ou tumeur du sys­tème ner­veux cen­tral (SNC) est une masse for­mée d’un amas de cel­lules qui se sont mul­ti­pliées de façon anar­chique dans une zone du cer­veau. Selon leur nature, elle peut être bénigne (non can­cé­reuse) ou maligne (can­cé­reuse).

Du fait de leur pro­ve­nance et loca­li­sa­tion, la tumeur est soit pri­maire ou pri­mi­tive quand elle nait direc­te­ment à l’intérieur du crâne, et secon­daire ou méta­stase céré­brale quand elle se déve­loppe au niveau de l’encéphale en pro­ve­nance d’une cel­lule can­cé­reuse situé dans une autre par­tie du corps : le sein, les pou­mons, etc.

La caté­go­ri­sa­tion his­to­lo­gique était prin­ci­pa­le­ment fonc­tion du tis­su céré­bral dans lequel la tumeur se déve­loppe. Ain­si les cel­lules astro­cy­taires donnent nais­sance aux astro­cy­tomes, les oli­go­den­dro­cytes aux oli­go­den­dro­gliomes, les cel­lules épen­dy­maires aux épen­dy­momes, les cel­lules des nerfs péri­phé­riques aux neu­ri­nomes. Le gliome regroupe d’une façon géné­rale l’ensemble des tumeurs issues des cel­lules gliales et les ménin­giomes à par­tir des méninges.

Plus récem­ment, l’OMS a inclus de nou­velles infor­ma­tions molé­cu­laires dans sa nou­velle clas­si­fi­ca­tion 2021, une ver­sion qui vient rem­pla­cer celle de 2016 et dont la pre­mière ver­sion date de 1979. Cette caté­go­ri­sa­tion, inté­grant chaque fois l’état de la recherche, a pour but d’améliorer l'objectivité, la pré­ci­sion du diag­nos­tic en pra­tique cli­nique, et de déter­mi­ner avec plus de pré­ci­sion le pro­nos­tic et la réponse au trai­te­ment (Tableau 1) (Tableau 2) [6].

Tableau 1 : Classification histologique et moléculaire

Tableau 2 : Classification histologique et grade

Source : classification OMS 2021

2.3 Epidémiologie des tumeurs cérébrales

Rap­pel 1 :

Inci­dence : l’incidence du can­cer est le nombre de nou­veaux cas de can­cer sur­ve­nant dans une popu­la­tion spé­ci­fiée sur une période don­née (géné­ra­le­ment 1 an). Il peut être expri­mé en nombre abso­lu de cas dans l’ensemble de la popu­la­tion par an ou en taux pour 100 000 per­sonnes par an. Le taux d’incidence du can­cer four­nit une approxi­ma­tion du risque moyen de déve­lop­per un can­cer. Les don­nées sur l’incidence sont sys­té­ma­ti­que­ment recueillies par les registres natio­naux ou infra-natio­naux du can­cer fon­dées sur la popu­la­tion [17].

Mor­ta­li­té : la mor­ta­li­té par can­cer est le nombre de décès dus au can­cer sur­ve­nant dans une popu­la­tion spé­ci­fiée sur une période don­née (géné­ra­le­ment 1 an). Il peut être expri­mé en nombre abso­lu de décès dans l’ensemble de la popu­la­tion par an ou en un taux pour 100 000 per­sonnes par an. Les don­nées sur la mor­ta­li­té par cause sont sys­té­ma­ti­que­ment col­lec­tées par les sys­tèmes natio­naux d’enregistrement de l’état-civil [17].

Pré­va­lence : la pré­va­lence d’un can­cer don­né est le nombre de per­sonnes au sein d’une popu­la­tion défi­nie qui a reçu un diag­nos­tic de ce can­cer et qui sont encore en vie à un moment don­né (les sur­vi­vants). La pré­va­lence com­plète est le nombre de per­sonnes vivantes, à un moment don­né, qui ont reçu un diag­nos­tic de mala­die d’intérêt, peu importe le temps écou­lé depuis le diag­nos­tic ou si la per­sonne est tou­jours sous trai­te­ment ou est consi­dé­rée comme gué­rie. La pré­va­lence par­tielle limite le nombre de patients à ceux qui ont reçu un diag­nos­tic au cours d’une période défi­nie dans le pas­sé, et il s’agit d’une mesure par­ti­cu­liè­re­ment utile du far­deau du can­cer [17].

Année de Vie Cor­ri­gée de l’Incapacité (AVCI) ou disa­bi­li­ty-adjus­ted life year (DALY) : une AVCI repré­sente la perte de l'équivalent d'une année de pleine san­té. Les AVCI pour une mala­die ou un pro­blème de san­té sont la somme des années de vie per­dues en rai­son de la mor­ta­li­té pré­ma­tu­rée (AVP) et des années vécues avec un han­di­cap (AVH) en rai­son des cas pré­va­lents de la mala­die ou du pro­blème de san­té dans une popu­la­tion [18].

Taux nor­ma­li­sé selon l’âge (TSA) Age-Stan­dar­di­zed Rate (ASR) : un taux nor­ma­li­sé selon l’âge (TSA) est une mesure som­maire du taux qui aurait été obser­vé si la popu­la­tion avait une struc­ture d’âge stan­dard. La nor­ma­li­sa­tion est néces­saire lors de la com­pa­rai­son de plu­sieurs popu­la­tions qui dif­fèrent selon l’âge, car l’âge a une forte influence sur le risque de can­cer. Un ASR est une moyenne pon­dé­rée des taux par âge ; la pon­dé­ra­tion est basée sur la répar­ti­tion de la popu­la­tion d’une popu­la­tion stan­dard. La popu­la­tion stan­dard la plus fré­quem­ment uti­li­sée est la popu­la­tion stan­dard mon­diale (W). L’incidence cal­cu­lée ou le taux de mor­ta­li­té est alors appe­lée inci­dence nor­ma­li­sée par âge ou taux de mor­ta­li­té (W), et est expri­mée par 100 000 années-per­sonnes [17].

Les tumeurs du sys­tème ner­veux cen­tral (SNC) sont des tumeurs rares et leurs causes sont mal connues. En 2020, GLOBAL CANCER OBSERVATORY a publié une étude effec­tuée dans 185 pays pour 36 types de can­cer par sexe et groupe d’âge. Le nombre esti­mé de nou­veaux cas de tumeur céré­brale dans le monde est 308 102, soit 1,6 pour 100 000 per­sonnes et le nombre de décès est 251 329, soit 2,5 pour 100 000 per­sonnes (Tableau 3) [7].

Tableau 3 : Epidémiologie mondiale

Cette étude inclut aus­si la part de chaque conti­nent dans le taux mon­dial d’incidence et de mor­ta­li­té, par exemple, l’Europe prend une part de 21,8% dans la tota­li­té des inci­dences et 21,4% dans la tota­li­té des mor­ta­li­tés (Figure 7)[8].

Figure 7 : Epidémiologie continentale

Source : GLOBAL CANCER OBSERVATORY

Cepen­dant, le taux mon­dial de mor­ta­li­té évo­qué pré­cé­dem­ment n’informe pas sur l’année de vie cor­ri­gée de l'incapacité (AVCI) des patients afin de mon­trer l’impact des tumeurs du sys­tème ner­veux cen­tral sur la san­té com­pa­ra­ti­ve­ment aux autres mala­dies du cer­veau. L’AVCI est un indi­ca­teur très impor­tant pour éva­luer le far­deau des dif­fé­rentes mala­dies du corps. Il est obte­nu par la somme des années de vie per­dues en rai­son de la mor­ta­li­té pré­ma­tu­rée (AVP) et des années vécues avec un han­di­cap (AVH) en rai­son des cas pré­va­lents de la mala­die ou du pro­blème de san­té. Ain­si, en com­pa­rant les deux études publiées par Glo­bal Bur­den of Disease (GBD) en 2019 sur les tumeurs du sys­tème ner­veux cen­tral et l'AVC (Figure 8). Nous avons consta­té que le taux d'AVP (YLL en anglais) du groupe d'âge <40 ans, est plus éle­vé pour les tumeurs du SNC com­pa­ra­ti­ve­ment à l'AVC, tan­dis que l’inverse se pro­duit par rap­port au taux d’AVH (YLD en anglais) pour le groupe >40 ans. Ce qui per­met d’affirmer que les tumeurs du SNC sont plus mor­telles tan­dis que les patients atteints de l’AVC vivent avec des han­di­caps tout au long de la vie[9] [10].

Figure 8 : Comparaison du taux mondial selon l'âge de l'AVC et tumeurs du SNC

Figure 8 (A) : Taux mon­dial selon l’âge d'AVH et d'AVP de l'AVC	Figure 8 (B) : Taux mon­dial selon l’âge d'AVH et d'AVP des tumeurs du sys­tème ner­veux central

Source : Global Burden of Disease (GBD)

Selon l’étude publiée en 2016 par le jour­nal Amé­ri­cain Neu­ro-Onco­lo­gy, les méta­stases céré­brales de tumeurs malignes sys­té­miques consti­tuent la majo­ri­té des can­cers intra­crâ­niens, avec une inci­dence esti­mée entre 8,3 et 11,0 pour 100 000 contre 6,6 pour 100 000 pour toutes les tumeurs malignes pri­maires du sys­tème ner­veux cen­tral[11]. En 2021 Neu­ro-Onco­lo­gy Advances et CLINICAL PRACTICE GUIDELINES IN ONCOLOGY révèlent que 8,5 à 9,6 % des patients can­cé­reux déve­loppent une méta­stase céré­brale, tan­dis qu'environ 25 % des per­sonnes décé­dées d'un can­cer avaient déve­lop­pé une mala­die méta­sta­tique au cer­veau [12][13]. Les méta­stases pro­viennent sou­vent de tumeurs pri­mi­tives extra-crâ­niennes telles que : le can­cer du pou­mon avec une inci­dence autour de 40 %, sui­vi du sein pour envi­ron 11%, méla­nome et rein autour de 7%, et colo­rec­tal près de 2% (Figure 9)[11][14][15]. Elles sont loca­li­sées à la jonc­tion matière grise - matière blanche, à l’espace sous-arach­noï­dien et aux inter­faces des prin­ci­paux ter­ri­toires vas­cu­laires arté­riels. Dans le paren­chyme céré­bral, la plu­part des méta­stases céré­brales (jusqu’à 80 %) se pro­duisent dans les hémi­sphères céré­braux, tan­dis que 17 % se pro­duisent dans le cer­ve­let et 3 % dans les gan­glions basaux. Dans le cer­veau, les méta­stases ont ten­dance à se pro­duire plus sou­vent dans les lobes fron­taux et parié­taux que dans les lobes tem­po­raux et occi­pi­taux[16].

Figure 9 : métastases cérébrales par cancer primaire

Source : Brain metastases : epidemiology

2.4 Traitement des tumeurs cérébrales

Actuel­le­ment, trois types de trai­te­ments asso­ciés les uns aux autres sont pro­po­sés au cours de la prise en charge des tumeurs du sys­tème ner­veux cen­tral : une inter­ven­tion chi­rur­gi­cale, la chi­mio­thé­ra­pie et la radiothérapie.

• Inter­ven­tion chirurgicale

Ce trai­te­ment, sauf chez les per­sonnes trop âgées ou trop faibles pour le sup­por­ter, est qua­si sys­té­ma­tique lorsqu’un diag­nos­tic incer­tain de lésion du SNC est posé, ou une méta­stase est asso­ciée à un œdème céré­bral éten­du ou la méta­stase domi­nante est dans une région élo­quente [17]. Elle consiste à reti­rer la plus grande par­tie pos­sible de la tumeur en limi­tant les consé­quences fonc­tion­nelles [18]. Dans le cas d’une méta­stase céré­brale, l’intervention chi­rur­gi­cale per­met de récu­pé­rer les tis­sus pour le diag­nos­tic, la réduc­tion de l’effet de masse et l’amélioration de l’œdème[12].

• Chi­mio­thé­ra­pie

La chi­mio­thé­ra­pie uti­lise des médi­ca­ments anti­can­cé­reux admi­nis­trés avant ou après la chi­rur­gie selon les cas par voie orale et/ou intra­vei­neuse. Lorsque par exemple l'évérolimus, un inhi­bi­teur de mTOR, est uti­li­sé avant la chi­rur­gie, il per­met la réduc­tion d'au moins 50 % du volume tumo­ral pour faci­li­ter la résec­tion chi­rur­gi­cale et une sur­vie sans pro­gres­sion (PFS en anglais) à 6 mois de 86 % après le trai­te­ment[12].

La chi­mio­thé­ra­pie uti­lise aus­si des médi­ca­ments comme le TMZ ou PCV pen­dant ou après la radio­thé­ra­pie pour amé­lio­rer signi­fi­ca­ti­ve­ment la PFS et la sur­vie glo­bale (OS en anglais), éli­mi­ner d’éventuelles cel­lules can­cé­reuses res­tantes et réduire le risque de réci­dive. Par exemple, dépen­dam­ment de l’âge et le type de tumeur du patient, l’utilisation de PCV après la radio­thé­ra­pie per­met d’améliorer le taux de sur­vie à 10 ans d’environ 60% contre 100% [12]. Outre les médi­ca­ments de chi­mio­thé­ra­pie, il existe d’autres trai­te­ments médi­ca­men­teux d’accompagnement comme des cor­ti­coïdes pour dimi­nuer l’œdème du cer­veau pro­vo­qué par la tumeur ou les trai­te­ments ; des diu­ré­tiques pour faci­li­ter l’élimination de l’excès de liquide à l’intérieur du cer­veau ; des  anti­épi­lep­tiques pour pré­ve­nir les crises d’épilepsie ; des antal­giques pour sou­la­ger la dou­leur, en par­ti­cu­lier les maux de tête ; ou encore des anti­coa­gu­lants pour évi­ter une phlé­bite ou une embo­lie pul­mo­naire[18].

Dans le cadre d’une méta­stase céré­brale, un trai­te­ment sys­té­mique est recom­man­dé lorsque la tumeur pri­maire est sen­sible à la chi­mio­thé­ra­pie, ou les options thé­ra­peu­tiques ont été épui­sées et il existe un médi­ca­ment rai­son­nable dis­po­nible[17].

• Radio­thé­ra­pie

En com­plé­ment des trai­te­ments pré­cé­dem­ment évo­qués, envi­ron 70% des patients atteints du can­cer béné­fi­cie­ront d’une radio­thé­ra­pie au cours de leur mala­die [18] [2]. Elle per­met un contrôle local total de la tumeur pri­maire et/ou de la méta­stase. Ce der­nier type de trai­te­ment fera l’objet de la suite du document.

Chapitre 3 : Radiothérapie

Dans le pré­sent cha­pitre, après la com­pré­hen­sion super­fi­cielle du sys­tème ner­veux cen­tral, ma mis­sion était de com­prendre le par­cours patient et le rôle des dif­fé­rents acteurs (cli­niques et indus­triels) inter­ve­nants dans la radio­thé­ra­pie afin d’identifier les besoins cli­niques et indus­triels. Ain­si, j’ai fait l’état de l’art de la radio­thé­ra­pie en pro­cé­dant par une veille docu­men­taire et en sou­met­tant un ques­tion­naire au cours des entre­tiens avec les dif­fé­rents acteurs du domaine.

            3.1 Définition

La radio­thé­ra­pie est un trai­te­ment loco­ré­gio­nal des can­cers. Son prin­cipe est basé sur l’utilisation de rayon­ne­ments ioni­sants à haute éner­gie afin de détruire ou endom­ma­ger les cel­lules can­cé­reuses empê­chant ain­si leur mul­ti­pli­ca­tion. Pour cela, une équipe plu­ri­dis­ci­pli­naire tra­vaille sur la prise en charge du patient et uti­lise de nom­breux outils spé­ci­fiques et de haute pré­ci­sion, qu’ils soient logi­ciels ou maté­riels. Dans l’application thé­ra­peu­tique, ces rayon­ne­ments sont diri­gés vers dif­fé­rents volumes pré­dé­fi­nis comme suit :

Volume tumo­ral ou gross tumor volume (GTV) : cor­res­pond à la tumeur et aux tis­sus enva­his macro­sco­pi­que­ment par du tis­su can­cé­reux ; ils sont visibles grâce aux tech­niques d’imagerie.

Volume cli­nique ou cli­ni­cal tar­get volume (CTV) : cor­res­pond au volume tumo­ral ou lit d’exérèse (tis­sus adja­cents à la tumeur suite à son extrac­tion), addi­tion­né des tis­sus à forte pro­ba­bi­li­té d’envahissement infra cli­nique. Ces volumes peuvent être conti­nus (tis­sus de proxi­mi­té) ou dis­con­ti­nus (ter­ri­toire ganglionnaire).

Volume pla­ni­fié ou plan­ning tar­get volume (PVT) : cor­res­pond au volume cli­nique aug­men­té d’une marge dite de sécu­ri­té. Le prin­cipe de la marge de sécu­ri­té est d’intégrer la dif­fi­cul­té à posi­tion­ner, de manière pré­cise et repro­duc­tible, le volume cible dans le fais­ceau. Pendre en compte les impré­ci­sions liées à l’installation du patient. C’est aus­si le volume qui doit rece­voir, de la manière la plus uni­forme pos­sible, la dose prescrite.

Volume trai­té ou trea­ted volume (TV) : cor­res­pond au volume de tis­sus rece­vant une dose dont la valeur est au moins égale à la dose mini­male du volume planifié.

Volume irra­dié ou irra­dia­ted volume (IV) : cor­res­pond au volume rece­vant une cer­taine pro­por­tion de la dose pres­crite (par exemple 50%), suf­fi­sante pour être prise en compte par rap­port à la tolé­rance des tis­sus tra­ver­sés[19].

Mal­heu­reu­se­ment, mal­gré la défi­ni­tion de ces régions, la radio­thé­ra­pie affecte les cel­lules saines qui se trouvent autour du volume cible[20] [2].

3.2 Radiation ionisante en radiothérapie

3.2.1 Différents rayonnements

La radio­thé­ra­pie uti­lise deux types de rayon­ne­ments à savoir :

• Rayon­ne­ment de par­ti­cules : il s’agit des élec­trons et pro­tons pos­sé­dant de masse et charge, issus des accé­lé­ra­teurs de particules.
• Rayon­ne­ment des ondes élec­tro­ma­gné­tiques : consti­tué de pho­ton (rayon X et rayon gam­ma) de haute éner­gie sans masse ni charge.

Le tableau 4 ci-des­sous per­met de clas­ser les rayon­ne­ments selon leur qua­li­té et leur pro­duc­tion[21].

Tableau 4 : classification des rayonnements en radiothérapie

3.2.2 Objectifs des rayonnements

Asso­ciée ou non à la chi­rur­gie ou la chi­mio­thé­ra­pie, la radio­thé­ra­pie a pour objec­tif de par­ti­ci­per au contrôle de la mala­die. Quand elle per­met de gué­rir le patient, on parle de radio­thé­ra­pie cura­tive ; elle est pal­lia­tive lorsqu’elle est uti­li­sée dans le but de frei­ner la pro­gres­sion de la mala­die et d’assurer au patient une rémis­sion cli­nique dans les situa­tions de dis­sé­mi­na­tion méta­sta­tique ; et elle est dite symp­to­ma­tique lorsqu’elle sou­lage le patient d’un symp­tôme gênant comme la dou­leur. Le tableau 5 ci-des­sous pré­sente la pres­crip­tion selon les moda­li­tés adap­tées au contexte de la mala­die[21].

Tableau 5 : Prescription des doses en radiothérapie anti-cancéreuse

Rap­pel : GRAY : Uni­té du sys­tème inter­na­tio­nal (SI) de dose absor­bée lors d'une irra­dia­tion par des rayon­ne­ments ioni­sants. « Source : dic­tion­naire Larousse »

3.2.3 Types de radiothérapie

La radio-onco­lo­gie uti­lise deux dif­fé­rents types de radio­thé­ra­pie, la radio­thé­ra­pie externe et interne :

• Radio­thé­ra­pie externe

La source de rayon­ne­ment est pla­cée en dehors du patient. Le rayon­ne­ment peut être pro­duit par une source radio­ac­tive comme le cobalt ou par un géné­ra­teur ou un accé­lé­ra­teur de particules.

• Radio­thé­ra­pie interne « cas de Curiethérapie »

À l’opposé du pré­cé­dent, la source radio­ac­tive est pla­cée à l’intérieur de l’organisme du malade sous forme scel­lée comme le césium, l’iridium ou l’iode. La curie­thé­ra­pie est endo­ca­vi­taire (endo­lu­mi­nale) quand la radio­ac­ti­vi­té est pla­cée dans une cavi­té et endo-curie­thé­ra­pie (inter­sti­tielle) lorsqu’elle est pla­cée direc­te­ment dans un organe[21].

Le réca­pi­tu­la­tif des tech­niques d’application des radia­tions ioni­santes est pré­sent dans le tableau 6.

Tableau 6 : Techniques d’application des radiations ionisantes

            3.3 L’irradiation en radiothérapie

3.3.1 Pathologies cérébrales

Le trai­te­ment des patho­lo­gies en radio­thé­ra­pie varie selon que la tumeur céré­brale est pri­maire (maligne ou bénigne) ou secon­daire (méta­stase) :

• Tumeurs céré­brales malignes

La majo­ri­té des tumeurs pri­maires malignes du cer­veau est des gliomes. C’est une caté­go­rie de tumeurs qui se déve­loppent à par­tir des cel­lules gliales. Ils vont des astro­cy­tomes pilo­cy­tiques, qui sont très rares et non inva­sifs, aux glio­blas­tomes, la tumeur céré­brale maligne la plus fré­quente chez les adultes, très inva­sifs et pra­ti­que­ment incu­rables[12].

La nou­velle clas­si­fi­ca­tion de l'Organisation mon­diale de la san­té basée sur les simi­li­tudes bio­lo­giques au sein des types de tumeurs plu­tôt que sur le com­por­te­ment cli­nique approxi­ma­tif, a opté pour la défi­ni­tion de grade des tumeurs en chiffre arabe “1,2,3,4” (Tableau 2) au pro­fit de l’ancienne numé­ra­tion romaine (I, II, III, IV) afin de réduire les erreurs cli­niques liées à la numé­ro­ta­tion et aus­si pour se confor­mer à la clas­si­fi­ca­tion de l’OMS pour les autres tumeurs du corps[6]. Les gliomes de bas grade (1 & 2) repré­sentent envi­ron 5 % à 10 % de toutes les tumeurs du SNC et sont géné­ra­le­ment gué­ris­sables par la chi­rur­gie [12]. Lorsque la radio­thé­ra­pie est asso­ciée à la chi­rur­gie, le trai­te­ment est admi­nis­tré à dose faible (45-54 Gy) avec des marges res­treintes, recom­man­dée par Natio­nal Com­pre­hen­sive Can­cer Net­work (NCCN). Cepen­dant, les gliomes de hauts grades (3 & 4) sont sou­vent trai­tés par chi­rur­gie sui­vie de la radio­thé­ra­pie à 60 Gy sur 6 semaines[12]. Mal­heu­reu­se­ment, presque tous les gliomes de hauts grades réci­divent. Des doses de radia­tion suf­fi­santes sont néces­saires pour maxi­mi­ser ce béné­fice de sur­vie[22].

• Tumeurs céré­brales bénignes

Les ménin­giomes sont les tumeurs céré­brales bénignes les plus fré­quentes, sui­vis de schwan­nomes ves­ti­bu­laires, les adé­nomes hypo­phy­saires, les cra­nio­pha­ryn­giomes et les para­gan­gliomes. Dépen­dam­ment du grade et de l’histologie de la tumeur, la dose recom­man­dée varie de 45 à 60 Gy à 1,8 ou 2 Gy par frac­tion[23].

• Méta­stase cérébrale

Les méta­stases céré­brales sont le plus sou­vent diag­nos­ti­quées chez les patients atteints de tumeurs malignes pri­maires déjà déce­lées. Tou­te­fois, elles sont éga­le­ment pré­sentes jusqu'à 30 % des patients lorsque la tumeur pri­maire est diag­nos­ti­quée[24]. Le choix du trai­te­ment par radio­thé­ra­pie dépend du scé­na­rio cli­nique, y com­pris le nombre et le volume de méta­stases, la dose et le frac­tion­ne­ment de la radio­thé­ra­pie pla­ni­fiée, les options de trai­te­ment sys­té­mique, et les avan­tages pré­vus de la résec­tion chi­rur­gi­cale. Ain­si, la dose stan­dard est de 30 Gy déli­vrées en 10 frac­tions ou 20 Gy en 5 frac­tions[25].

3.3.2 Techniques d’irradiation

• Radio­thé­ra­pie externe

La radio­thé­ra­pie externe est la forme la plus cou­rante de trai­te­ment en radio-onco­lo­gie. Les dif­fé­rents types de radio­thé­ra­pie externe sont pré­sen­tés ci-dessous :

Radio­thé­ra­pie confor­ma­tion­nelle 3D (RTC-3D)

La radio­thé­ra­pie confor­ma­tion­nelle 3D per­met de faire cor­res­pond le plus pré­ci­sé­ment pos­sible le volume sur lequel vont être diri­gés les rayons, au volume de la tumeur. Elle uti­lise les images en 3D de la tumeur et des organes avoi­si­nants obte­nus par ima­ge­rie (CT, IRM, PET). Les rayons sont diri­gés vers la tumeur avec des caches en métal ou lames, fixés à l’appareil de radio­thé­ra­pie, pour sculp­ter la dose de rayon autour de la tumeur tout en pro­té­geant les zones saines. La limite de cette tech­nique est que l’efficacité dépend de la posi­tion de l’organe à risque (OAR) par rap­port au PVT (Tableau 7)[26].

Radio­thé­ra­pie confor­ma­tion­nelle avec modu­la­tion d’intensité (RCMI, IMRT en anglais)

La radio­thé­ra­pie avec modu­la­tion d'intensité repré­sente la prin­ci­pale évo­lu­tion de la RTC-3D, car elle per­met une meilleure dis­tri­bu­tion de la dose dans le volume cible et la déli­vrance d'une irra­dia­tion hau­te­ment conforme à des volumes concaves et de forme irré­gu­lière. Contrai­re­ment à la RTC-3D, l'intensité des fais­ceaux d'irradiation est déli­vrée sous la forme d'une séquence de nom­breux petits fais­ceaux modu­lés par un col­li­ma­teur mul­ti-lames (MLC) de manière dyna­mique par balayage (fenêtre glis­sante) ou par paliers, en uti­li­sant une pla­ni­fi­ca­tion infor­ma­ti­sée sophis­ti­quée par opti­mi­sa­tion (pla­ni­fi­ca­tion inverse). La tech­nique RCMI peut être uti­li­sée pour déli­vrer dif­fé­rentes doses de rayon­ne­ment à dif­fé­rents volumes cibles en une seule phase, sous forme de boost inté­gré simul­ta­né. En revanche, cette tech­nique est recon­nue pour déli­vrer des doses inté­grales aux tis­sus sains envi­ron­nants, ce qui peut engen­drer un risque éle­vé de tumeur secon­daire au patient ayant une longue expé­rience de vie. L'incidence esti­mée du risque de can­cer secon­daire en uti­li­sant la RCMI pour le trai­te­ment des tumeurs céré­brales est d'environ 130/10 000 personnes/an[27]. Il existe deux modes d’irradiation avec la RCMI :

RCMI sta­tique (step and shoot en anglais) : les lames du col­li­ma­teur mul­ti-lames sont sta­tiques pen­dant l’irradiation et se déplacent entre deux irradiations ;

RCMI dyna­mique (IMAT en anglais) : la modu­la­tion d’intensité est obte­nue par le dépla­ce­ment conti­nu des lames durant l’irradiation[2].

Le tableau 7 ci-des­sous est une com­pa­rai­son de RTC-3D et IRMT dans le cas de trai­te­ment de gliomes [26]:

Tableau 7 : Comparaison de RTC-3D et IRMT

Source : https://doi.org/10.1016/j.radonc.2009.10.002.

Arc­thé­ra­pie à modu­la­tion volu­mé­trique (VMAT en anglais)

Une évo­lu­tion de la tech­nique RCMI dyna­mique est repré­sen­tée par la VMAT, dans laquelle la dose de rayon­ne­ment est déli­vrée en conti­nu pen­dant que le por­tique de l'accélérateur linéaire tourne autour du patient en décri­vant un ou plu­sieurs arcs. La VMAT per­met d'obtenir une dis­tri­bu­tion de dose très conforme à la tumeur, en modu­lant l'intensité du fais­ceau de rayon­ne­ment, le débit de dose et la vitesse de rota­tion du por­tique, tout en rac­cour­cis­sant la durée du trai­te­ment et en rédui­sant le nombre d'unités moni­teur déli­vré, par rap­port à la RCMI clas­sique[27]. Les patients trai­tés par cette tech­nique pré­sentent une toxi­ci­té minime, se limi­tant géné­ra­le­ment à une légère alo­pé­cie ou maux de tête[28].

Tomo­thé­ra­pie hélicoïdale

Grâce à la com­bi­nai­son d’un sys­tème d’imagerie par scan­ner et d’un appa­reil de radio­thé­ra­pie, la tomo­thé­ra­pie asso­cie la tech­nique de RCMI et le mode héli­coï­dal pour obte­nir la confor­mi­té de la dose à la tumeur en modu­lant l'intensité d'un fais­ceau en éven­tail rota­tif à l'aide du col­li­ma­teur mul­ti-lames[27].

Radio­thé­ra­pie du cer­veau entier (WBRT en anglais)

La radio­thé­ra­pie du cer­veau entier uti­lise la tech­nique tra­di­tion­nelle de la radio­thé­ra­pie pour trai­ter les patients atteints de méta­stases céré­brales, en par­ti­cu­lier de méta­stases céré­brales mul­tiples. La pla­ni­fi­ca­tion du trai­te­ment pour la WBRT, ne néces­site géné­ra­le­ment aucune fusion d’image, car les fron­tières ana­to­miques du cer­veau déter­mi­ne­ront les fron­tières des champs de trai­te­ment. C’est une tech­nique asso­ciée à un bon contrôle local, mais la sur­vie glo­bale est faible et les toxi­ci­tés aiguës telles que l'alopécie, les maux de tête et les nau­sées, les effets tar­difs des radia­tions comme le déclin neu­ro­cog­ni­tif a été iden­ti­fié chez les patients trai­tés par WBRT[28] [16].

Radio­chi­rur­gie Sté­réo­taxie (SRS en anglais)

L'irradiation sté­réo­taxique repré­sente un raf­fi­ne­ment sup­plé­men­taire de la RTC, avec l'avantage d'une meilleure immo­bi­li­sa­tion du patient grâce à l'utilisation d'un sys­tème sté­réo­taxique avec ou sans cadre, ce qui per­met de repo­si­tion­ner le patient avec une pré­ci­sion sub­mil­li­mé­trique. La SRS est fré­quem­ment uti­li­sée pour trai­ter les tumeurs céré­brales malignes ou bénignes, et est adop­tée comme alter­na­tive à la WBRT pour les patients atteints de méta­stases céré­brales limi­tés (≤ 4 lésions de dia­mètre < 3 cm) [27]. La pla­ni­fi­ca­tion du trai­te­ment par SRS néces­site la core­gis­tra­tion des séquences IRM et CT pour défi­nir un GTV, avec une expan­sion de 0-2 mm par rap­port au PTV[16]. Cette tech­nique est favo­rable au control local de la tumeur et à la sur­vie glo­bale du patient. Néan­moins, elle pré­sente sou­vent un risque de toxi­ci­té tar­dive liée à l'apparition d'une nécrose chez les patients, des défi­cits neu­ro­lo­giques notam­ment des crises d'épilepsie et des défi­cits moteurs et cog­ni­tifs[28].

Radio­thé­ra­pie gui­dée par l'image (IGRT en anglais)

La radio­thé­ra­pie gui­dée par l'image (IGRT) implique l'utilisation d'une ima­ge­rie fré­quente du patient dans la salle de trai­te­ment par radio­thé­ra­pie, dans le but d'améliorer la pré­ci­sion de l'administration du rayon­ne­ment tout au long d'un pro­ces­sus d'acquisition d'images, de com­pa­rai­son avec les images de réfé­rence et de cor­rec­tions de confi­gu­ra­tion[27]. Les dif­fé­rents sys­tèmes uti­li­sant l’IRGT sont :

• Le détec­teur d'imagerie por­tale élec­tro­nique (EPID en anglais), per­met l'utilisation directe du fais­ceau de trai­te­ment et la pos­si­bi­li­té d'obtenir des images pen­dant le trai­te­ment. L’EPID est basé sur un sys­tème à détec­tion indi­recte com­po­sé de 3 couches. La couche supé­rieure est une plaque métal­lique qui conver­tit les pho­tons inci­dents en élec­trons et absorbe la dif­fu­sion à faible éner­gie. La couche inter­mé­diaire est un phos­phore scin­tillant qui conver­tit les élec­trons en pho­tons visibles, et la troi­sième est le réseau de détec­teurs. Le réseau de détec­teurs est une matrice de paires de pho­to­diodes et de tran­sis­tors en couches minces, dont cha­cune forme un pixel ;
• L’imagerie CT à fais­ceau conique kV et MV (CBCT kV et MV), un sys­tème com­po­sé d'un tube à rayons X conven­tion­nel rétrac­table et de détec­teurs de rayons X en sili­cium amorphe mon­tés soit ortho­go­na­le­ment à l'axe du fais­ceau de trai­te­ment, soit le long de l'axe du fais­ceau de trai­te­ment. Cette moda­li­té four­nit rapi­de­ment des ensembles de don­nées volu­mé­triques et est com­pa­tible avec une grande varié­té de sites ana­to­miques, de posi­tions du patient et de dis­po­si­tifs de positionnement ;
• L’imagerie IRM, un sys­tème com­po­sé de réso­nance magné­tique à bas champ per­met­tant l’amélioration du contraste des tis­sus mou par rap­port au CBCT au cours du trai­te­ment. Cette moda­li­té contri­bue donc à la dimi­nu­tion des marges du volume cible de pla­ni­fi­ca­tion, ce qui faci­lite l'augmentation de la dose et l'hypo-fractionnement[29].

Radio­thé­ra­pie interne « Curiethérapie »

La curie­thé­ra­pie, c'est-à-dire l'implantation chi­rur­gi­cale d'isotopes radio­ac­tifs (¹²⁵Iode ou ¹³¹Césium) soit au contact de la tumeur « inser­tion dans un appli­ca­teur qui a été pla­cé contre la tumeur », soit dans la tumeur elle-même « intro­duc­tion par de fins cathé­ters qui sont implan­tés à l’intérieur des tis­sus et de la tumeur ». C’est une tech­nique d'irradiation confor­ma­tion­nelle qui per­met de déli­vrer de fortes doses de rayon­ne­ment à des tumeurs céré­brales bien défi­nies mesu­rant moins de 5 à 6 cm de dia­mètre. Elle peut être uti­li­sée comme trai­te­ment pri­maire, comme trai­te­ment adju­vant ou comme trai­te­ment de la réci­dive de cer­taines tumeurs céré­brales et méta­stases. La curie­thé­ra­pie pour les tumeurs céré­brales peut être divi­sée en trois grandes caté­go­ries : faible débit de dose (5 à 60 Gy/heure), haut débit de dose (100 à 200 Gy/min) et intra cavi­taire, uti­li­sée pour trai­ter les tumeurs kys­tiques[4] [3].

3.3.3 Technologies utilisées

Actuel­le­ment en radio­thé­ra­pie il y a trois caté­go­ries d'équipements, dont cha­cun uti­lise une ins­tru­men­ta­tion et des sources de rayon­ne­ment différentes :

Le Gam­ma Knife, uti­lise 192 ou 201 fais­ceaux de rayons gam­ma au cobalt-60 dis­po­sé en hémi­sphère à l'intérieur d'une struc­ture for­te­ment blin­dée. Un col­li­ma­teur pri­maire dirige le rayon­ne­ment émis par ces sources vers un point focal com­mun. Un deuxième casque col­li­ma­teur externe, qui s'insère dans le col­li­ma­teur pri­maire, com­porte un ensemble de col­li­ma­teurs amo­vibles en tungs­tène (un par source) avec des ouver­tures cir­cu­laires d'une taille de 4 à 18 mm. La meilleure confor­ma­tion de la tumeur est obte­nue par une com­bi­nai­son dif­fé­rente du nombre, de la taille et de la posi­tion des col­li­ma­teurs (Figure 10).

Le Gam­ma Knife est prin­ci­pa­le­ment uti­li­sé pour trai­ter les lésions intra­crâ­niennes de taille petite à moyenne, en appli­quant la tech­nique de radio­chi­rur­gie sté­réo­taxique (SRS). Le trai­te­ment se fait en une seule séance, mais ne convient géné­ra­le­ment pas aux cibles de plus de trois ou quatre cen­ti­mètres[30] [27]. Le fabri­cant lea­der de cette tech­no­lo­gie est ELEKTA.

Figure 10 : Exemple de machine Gamma knife

Source : www.elekta.com

L'accélérateur linéaire médi­cal (LINAC en anglais), uti­lise la tech­no­lo­gie des micro-ondes (sem­blable à celle uti­li­sée pour les radars) pour accé­lé­rer les élec­trons dans une par­tie de l'accélérateur appe­lée "guide d'ondes", puis per­met à ces élec­trons d'entrer en col­li­sion avec une cible en métal lourd pour pro­duire des rayons X à haute éner­gie. Ces rayons X à haute éner­gie sont mode­lés à la sor­tie de la machine pour épou­ser la forme de la tumeur du patient et le fais­ceau per­son­na­li­sé est diri­gé vers la tumeur du patient. Le fais­ceau est géné­ra­le­ment façon­né par un col­li­ma­teur à feuilles mul­tiples inté­gré à la tête de la machine. Le patient est allon­gé sur une table de trai­te­ment mobile et des lasers sont uti­li­sés pour s'assurer que le patient est dans la bonne posi­tion. La table de trai­te­ment peut se dépla­cer dans de nom­breuses direc­tions, notam­ment vers le haut, le bas, la droite, la gauche, l'intérieur et l'extérieur. Le fais­ceau sort d'une par­tie de l'accélérateur appe­lé "por­tique", qui peut tour­ner autour du patient. Le rayon­ne­ment peut être déli­vré à la tumeur sous de nom­breux angles en fai­sant tour­ner le por­tique et en dépla­çant la table de trai­te­ment (Figure 11).

LINAC est l'appareil le plus cou­ram­ment uti­li­sé pour les trai­te­ments des tumeurs de grande taille en une seule séance ou en plu­sieurs séances. Il est uti­li­sé pour trai­ter tous les sites du corps, en uti­li­sant les tech­niques conven­tion­nelles, la radio­thé­ra­pie à modu­la­tion d'intensité (IMRT), l'arc thé­ra­peu­tique à modu­la­tion volu­mé­trique (VMAT), la radio­thé­ra­pie gui­dée par l'image (IGRT), la radio­chi­rur­gie sté­réo­taxique (SRS) et la radio­thé­ra­pie sté­réo­taxique du corps (SBRT)[31]. Les prin­ci­paux construc­teurs de cette tech­no­lo­gie sont : varian medi­cal sys­tem, ELEKTA et Accuray.

Figure 11 : Exemple de machine LINAC

Source : www.accuray.com Source :  www.varian.com

La radio­chi­rur­gie à fais­ceau de pro­tons ou à par­ti­cules lourdes, uti­lise des machines spé­ciales à base de pro­ton tel que le cyclo­tron et le syn­chro­tron pour géné­rer et accé­lé­rer des pro­tons à des vitesses pou­vant atteindre 60 % de la vitesse de la lumière et des éner­gies allant jusqu'à 250 mil­lions d'électron-volts. Ces pro­tons à haute éner­gie sont diri­gés par des aimants vers la salle de trai­te­ment, puis vers la par­tie spé­ci­fique du corps à trai­ter. Dans cer­tains anciens appa­reils à pro­tons, des équi­pe­ments sup­plé­men­taires sont néces­saires pour modi­fier la por­tée des pro­tons et la forme du fais­ceau. Les ins­tal­la­tions plus récentes pro­cèdent à des ajus­te­ments simi­laires en réglant avec pré­ci­sion l'énergie du fais­ceau et les champs magné­tiques qui guident sa tra­jec­toire ("balayage du fais­ceau par crayon" ou "balayage du fais­ceau"). Ces modi­fi­ca­tions per­mettent de gui­der le fais­ceau de pro­tons vers des endroits pré­cis du corps où ils délivrent l'énergie néces­saire à la des­truc­tion des cel­lules tumo­rales (Figure 12).

Cette tech­no­lo­gie est en par­ti­cu­lier pour les tumeurs de petite taille, la dose de rayon­ne­ment peut se confor­mer beau­coup plus étroi­te­ment à la tumeur et il peut y avoir moins de dom­mages aux tis­sus sains. Actuel­le­ment, les doses de pres­crip­tion pour les tumeurs et les contraintes OAR sont basées sur une effi­ca­ci­té bio­lo­gique rela­tive (EBR) géné­rique et constante de 1,1 pour nor­ma­li­ser la dose phy­sique à un équi­valent pho­ton. Il a été choi­si de manière conser­va­trice pour assu­rer la cou­ver­ture de la cible avec des pres­crip­tions basées sur l'expérience des pho­tons[32]. Le méde­cin peut donc admi­nis­trer une dose encore plus impor­tante à la tumeur tout en mini­mi­sant les effets secon­daires indé­si­rables. Ceci est par­ti­cu­liè­re­ment impor­tant pour le trai­te­ment des enfants, car les pro­tons per­mettent de réduire les radia­tions sur les tis­sus en crois­sance et en déve­lop­pe­ment[1]. Les prin­ci­paux construc­teurs de cette tech­no­lo­gie sont : varian medi­cal sys­tems et Ion Beam Appli­ca­tions (IBA).

Figure 12 : Exemple de machine protonthérapie

Source : iba-worldwide.com Source :  www.varian.com

            3.4 Place de l’imagerie en radiothérapie neuro-oncologie

3.4.1 Compétences indispensables

• SECRETAIRE MEDICALE : C’est une per­sonne qui orga­nise les ren­dez-vous de consul­ta­tion et s’occupe de l’ensemble du dos­sier patient. Elle trans­met au méde­cin les infor­ma­tions du patient.
• MANIPULATEUR/TRICE EN ELECTRORADIOLOGIE MEDICALE : C’est un spé­cia­liste des scan­ners, des radios et des écho­gra­phies. Il par­ti­cipe en radio­thé­ra­pie aux diag­nos­tics et trai­te­ments des mala­dies comme le cancer.
• MEDECIN RADIOTHERAPEUTE : C’est un méde­cin spé­cia­liste dans le trai­te­ment du can­cer par rayons. Il pose l’indication, pré­pare et réa­lise le trai­te­ment, déter­mine la zone à trai­ter, choi­sit la dose à pres­crire, et fixe la manière dont les organes voi­sins seront pro­té­gés. Il rece­vra géné­ra­le­ment le patient en consul­ta­tion chaque semaine pour sur­veiller l’efficacité du trai­te­ment et sa tolérance.
• PHYSICIEN MEDICAL : le radio­phy­si­cien défi­nit la balis­tique selon les pres­crip­tions du méde­cin et s’assure du contrôle qua­li­té des machines. Il pro­pose le meilleur plan de trai­te­ment afin d’éviter les effets secon­daires à court et long terme.
• DOSIMETRISTE : il appar­tient à l’unité de phy­sique comme le phy­si­cien. Son rôle est de pré­pa­rer le trai­te­ment en fai­sant un plan de trai­te­ment afin d’optimiser la dose dans la tumeur tout en pro­té­geant les organes sains autour.
• INFIRMIERE : cette per­sonne est sou­vent pré­sente lors des consul­ta­tions. Elle admi­nistre les soins et réa­lise les prises de sang éven­tuelles. Elle assiste par­fois le méde­cin lorsqu’il exa­mine le patient et est aus­si à l’écoute du patient.
• AIDE-SOIGNANTE : elle aide le patient à s’habiller, désha­biller, mon­ter sur la table d’examen. Elle peut aider aus­si le méde­cin lors des consultations.
• NEURORADIOLOGUE : c’est un spé­cia­liste des exa­mens d'imagerie du crâne (dont l'imagerie céré­brale) et du rachis cer­vi­cal, dor­sal et lom­baire. Il aide au diagnostic.
• NEURO-ONCOLOGUE : c’est un méde­cin spé­cia­li­sé dans les can­cers tou­chant le sys­tème ner­veux comme le cer­veau, la moelle épi­nière et les nerfs péri­phé­riques. Il par­ti­cipe à la prise en charge et sui­vi du patient.
• NEURO-CHIRURGIEN : encore appe­lé « chi­rur­gien neu­ro­logue », il s’occupe des inter­ven­tions chi­rur­gi­cales liées au sys­tème nerveux.

3.4.2 Biomarqueurs des tumeurs cérébrales

Un bio­mar­queur est une carac­té­ris­tique mesu­rable avec pré­ci­sion, uti­li­sée comme indi­ca­teur d'une fonc­tion du corps, d'une mala­die ou de l'action d'un médi­ca­ment[33]. En neu­ro-onco­lo­gie, l’imagerie IRM per­met d’extraire des bio­mar­queurs d’imagerie incon­tour­nable dans le diag­nos­tic et le sui­vi des tumeurs céré­brales. Par exemple pour les gliomes, les séquences stan­dards sont : T1, T1-G, T2 et T2 Flair. T1 est une séquence ana­to­mique hypo­si­gnal dont les tis­sus appa­raissent plus sombres sur l’image per­met­tant la mise en évi­dence de la tumeur tan­dis que T1-G est un T1 injec­té de gado­li­nium, un pro­duit de contraste per­met­tant un rehaus­se­ment pon­dé­ré en T1. T2 est une séquence hyper­si­gnal dont les tis­sus appa­raissent plus blancs sur l’image tra­dui­sant l’étendue de la tumeur, un œdème ou une inflam­ma­tion et T2-Flair est un T2 avec le liquide cépha­lo­ra­chi­dien (CSF en anglais) en hypo­si­gnal[34].

Les tech­niques d'IRM avan­cées telles que : la dif­fu­sion (DWI), la per­fu­sion (PWI) et spec­tro­sco­pie par réso­nance magné­tique (SRM) sont plus sen­sibles et/ou spé­ci­fiques aux pro­ces­sus bio­phy­siques, cel­lu­laires et micro-struc­tu­rels. De plus, dans une enquête récente sur l’utilisation des tech­niques de l’IRM quan­ti­ta­tive dans la pra­tique neu­ro­ra­dio­lo­gique cli­nique en Europe, l’IRM de dif­fu­sion (ADC) est uti­li­sé à hau­teur de 80% des répon­deurs, l’IRM de per­fu­sion (DCS, DCE) à 70% et la spec­tro­sco­pie par réso­nance magné­tique (N-acé­tyl aspar­tate, la cho­line, le lac­tate, les lipides et la créa­tine) à 65%[35]. Ces bio­mar­queurs d'imagerie sont cou­ram­ment uti­li­sés pour le pro­nos­tic et le sui­vi des approches thé­ra­peu­tiques des tumeurs cérébrales.

3.4.3 Parcours patient en radiothérapie neuro-oncologie

• Consul­ta­tion prétraitements

Le patient est géné­ra­le­ment réfé­ré au centre de la radio­thé­ra­pie par les dif­fé­rentes spé­cia­li­tés médi­cales (onco­logue, chi­rur­gien). Ensuite, son dos­sier passe en réunion de concer­ta­tion plu­ri­dis­ci­pli­naire (RCP) consti­tué de neu­ro­chi­rur­gien, neu­ro-onco­logue, méde­cin radio­thé­ra­peute, neu­ro­ra­dio­logue et patho­lo­giste, afin de dis­cu­ter du dos­sier patient et ain­si de sou­mettre au choix du patient un plan per­son­na­li­sé de soin le plus adap­té à sa patho­lo­gie, à ses anté­cé­dents et à sa volon­té. Après la RCP, le méde­cin radio­thé­ra­peute reçoit le patient en consultation.

Lors de cette consul­ta­tion, le méde­cin radio­thé­ra­peute expli­que­ra les béné­fices atten­dus par le trai­te­ment de la radio­thé­ra­pie ain­si que les effets indé­si­rables qui peuvent sur­ve­nir pen­dant et après le trai­te­ment. Après la consul­ta­tion avec le méde­cin radio­thé­ra­peute où il aborde toutes les ques­tions rela­tives au trai­te­ment et le temps à pas­ser avec le per­son­nel soi­gnant, sui­vra la consul­ta­tion paramédicale.

• Ima­ge­rie pour la pré­pa­ra­tion des traitements

La consul­ta­tion para­mé­di­cale ou la simu­la­tion a pour but prin­ci­pal de défi­nir l’isocentre et la posi­tion de trai­te­ment. Cette iden­ti­fi­ca­tion se fait à l’aide de la tomo­den­si­to­mé­trie (CT) avec des acces­soires comme les conten­tions ther­mo­for­mées. La conten­tion est appli­quée sur le visage du patient et fixée à la table du CT, et a pour but d’assurer une bonne repro­duc­ti­bi­li­té en salle de radio­thé­ra­pie. Dans cer­taines centres, le CT offre la pos­si­bi­li­té de faire des séries d’images à l’aide d’un sys­tème de syn­chro­ni­sa­tion res­pi­ra­toire (gating) afin de déter­mi­ner et de repro­duire la meilleure phase res­pi­ra­toire pour l’irradiation[2] [20].

• Core­gis­tra­tion des don­nées d’imagerie et déli­néa­tion des volumes d’intérêt

Selon la pra­tique en radio­thé­ra­pie, une fois les images recons­truites, le méde­cin radio­thé­ra­peute dépen­dam­ment du centre va impli­quer le neu­ro-onco­logue, le neu­ro­chi­rur­gien et le neu­ro­ra­dio­logue dans la réa­li­sa­tion de la déli­néa­tion appe­lée fami­liè­re­ment « contou­rage » des volumes cibles ain­si que des organes à risques. Il s’agit de déli­mi­ter le volume PVT, consti­tué du volume GTV, le CTV et la marge de sécu­ri­té (0-2mm). Le méde­cin se sert des séquences ana­to­miques IRM pour faire le contou­rage, parce que T1 et T2 per­mettent la loca­li­sa­tion pré­cise de la tumeur, géné­ra­le­ment, il s’agit du T1-G et T2-Flair. D’habitude cette étape se faire manuel­le­ment, mais depuis peu, l’utilisation des atlas par loca­li­sa­tion ana­to­mique (organes à risque) et d’intelligence arti­fi­cielle (tumeurs) per­met son automatisation.

Après le contou­rage, sui­vra la core­gis­tra­tion de l’imagerie IRM contou­rée avec l’imagerie CT de pla­ni­fi­ca­tion. Actuel­le­ment les cli­ni­ciens uti­lisent soit de la core­gis­tra­tion par reca­lage rigide soit élas­tique, mais le plus cou­rant en neu­ro-onco­lo­gie est le reca­lage rigide. Il per­met donc au méde­cin de visua­li­ser d’éventuels chan­ge­ments entre les deux moda­li­tés d’imagerie. La pres­crip­tion médi­cale est alors com­plé­tée par la déter­mi­na­tion du frac­tion­ne­ment en tenant compte des para­mètres cli­niques (type his­to­lo­gique, le volume de la lésion ou encore le type de tech­nique)[2] [20].

• Pla­ni­fi­ca­tion du traitement

À par­tir de la pres­crip­tion médi­cale, est réa­li­sé le plan de trai­te­ment, com­pre­nant la pla­ni­fi­ca­tion dosi­mé­trique et la défi­ni­tion de la balis­tique (éner­gie du fais­ceau, angles/arcs d’incidence du fais­ceau, etc.). La dosi­mé­trie est éta­blie en fonc­tion de la loca­li­sa­tion à trai­ter, des organes à risques pré­sents dans la zone d’irradiation ain­si que du maté­riel dis­po­nible dans le centre. Le plan dosi­mé­trique contient le cal­cul de dose néces­saire à par­tir des acqui­si­tions d’imagerie CT de diag­nos­tic. La majo­ri­té des logi­ciels actuels sont basées sur un algo­rithme de Monte Car­lo. Il existe actuel­le­ment d’autres solu­tions nom­mées « pseu­do-syn­the­tic » qui per­mettent le cal­cul de dose à par­tir de l’imagerie IRM de diag­nos­tic, une méthode en cours de vali­da­tion. Le plan balis­tique consiste à choi­sir le type de par­ti­cules ioni­santes (pho­ton, élec­tron ou pro­ton). Selon le type de par­ti­cules rete­nues, le choix de la balis­tique déter­mi­ne­ra la méthode de trai­te­ment. Par exemple pour les pho­tons, il y a deux types de plan balis­tique : direct « cor­res­pon­dant à une méthode simple et rapide de créa­tion de balis­tique de trai­te­ment » et indi­recte « cor­res­pon­dant à une construc­tion balis­tique basée sur la modu­la­tion d’intensité (IMRT et VMAT) ».

Le plan de trai­te­ment est éla­bo­ré par des phy­si­ciens médi­caux et dosi­mé­tristes, à l’aide du logi­ciel de pla­ni­fi­ca­tion de trai­te­ment ou Treat­ment Plan­ning Sys­tem (TPS). Les TPS sont géné­ra­le­ment com­po­sés des élé­ments suivants :

• une base de don­nées ras­sem­blant les carac­té­ris­tiques et don­nées phy­siques des équi­pe­ments du centre qui pro­duisent des rayon­ne­ments ioni­sants. Une modé­li­sa­tion spé­ci­fique de chaque éner­gie, de chaque accé­lé­ra­teur du centre est obli­ga­toi­re­ment réa­li­sée avant son uti­li­sa­tion clinique ;
• dif­fé­rents outils d’imagerie pour mani­pu­ler des séries d’images DICOM ;
• des algo­rithmes mathé­ma­tiques per­met­tant un cal­cul de dépôt de dose à tra­vers un modèle d’interaction rayonnement/matière.
• des algo­rithmes de pla­ni­fi­ca­tion inverse uti­li­sés pour les trai­te­ments com­plexes (IMRT et VMAT) ;
• une inter­face gra­phique per­met­tant l’affichage du dépôt de dose dans les trois dimen­sions de l’espace et sous forme d’histogramme dose-volume (HDV).

Le plan de trai­te­ment réa­li­sé est vali­dé conjoin­te­ment avec le méde­cin pres­crip­teur de manière à véri­fier qu’elle réa­lise un bon com­pro­mis entre cou­ver­ture des volumes cibles et épargne des organes à risques per­met­tant des effets secon­daires accep­tables pour le patient[2] [20].

• Posi­tion­ne­ment pré-trai­te­ment et déli­vrance du traitement

La pré­pa­ra­tion du trai­te­ment ayant été effec­tuée et vali­dée, la phase d'exécution du trai­te­ment peut débu­ter. Il s'agit en pre­mier lieu à faire l’assurance qua­li­té, qui consiste à un contrôle secon­daire des dis­po­si­tifs médi­caux et des plans de trai­te­ment des patients à l’aide de fan­tômes. Sui­vra, la phase de la déli­vrance où le mani­pu­la­teur va ins­tal­ler le patient avec les mêmes conten­tions que lors de la simu­la­tion. Durant cette phase, l'imagerie radio­gra­phique (EPID, CBCT) embar­quée dans l’accélérateur linéaire est uti­li­sée pour repo­si­tion­ner le patient et par­fois pour la repla­ni­fi­ca­tion offline du plan de trai­te­ment selon la mor­pho­lo­gie de la tumeur au cours du trai­te­ment. Pour les accé­lé­ra­teurs linéaires asso­ciés à l’IRM « IRM-LINAC », le repo­si­tion­ne­ment et la repla­ni­fi­ca­tion du plan de trai­te­ment peuvent se faire en temps réel et pré­sentent le béné­fice de ne pas être ioni­sants, et four­nissent aus­si plus d’informations ana­to­miques sur les tis­sus mous que la CBCT. D’autres outils spé­ci­fiques com­plé­men­taires ont été déve­lop­pés comme le gating où l’accélérateur ne va réa­li­ser un fais­ceau que sur une phase de mou­ve­ment déter­mi­née ; et des sys­tèmes per­met­tant un tra­cking où l’accélérateur ne stop­pe­ra pas son fais­ceau et va le syn­chro­ni­ser au mouvement.

• Sui­vi lors de la déli­vrance du traitement

Cette étape com­porte deux (2) défis majeurs, le pre­mier consiste à pou­voir maî­tri­ser la déli­vrance de rayon­ne­ment en temps réel, par la suite véri­fier la cohé­rence entre le cal­cul et ce qui est réel­le­ment déli­vré au patient à tra­vers des mesures pen­dant et après le traitement.

Le pre­mier défi est réa­li­sé par les sys­tèmes d’information onco­lo­gique (OIS) ou R&V pour Record and Veri­fy. Il s’agit des logi­ciels de véri­fi­ca­tion de don­nées entre le trai­te­ment pro­gram­mé et l’état de l’accélérateur linéaire.

Le second défi est sou­vent réa­li­sé par la dosi­mé­trie in vitro, en mesu­rant la dose déli­vrée par le fais­ceau soit via un détec­teur posé sur le patient dans le champ de trai­te­ment (méthode clas­sique), soit via un détec­teur por­tal situé après le patient, on parle de dosi­mé­trie de tran­sit[2] [20].

• Sui­vi post-traitement

Le sui­vi post-trai­te­ment com­mence géné­ra­le­ment dans les six semaines après le trai­te­ment. Il consiste à suivre le patient pen­dant au moins cinq (5) années. Durant cette étape, le méde­cin radio­thé­ra­peute et/ou neu­ro-onco­logue com­pare sui­vant des périodes déter­mi­nées la récente et l’ancienne ima­ge­rie d’IRM du patient pour faire des ana­lyses cli­niques et d’imageries afin d’évaluer les effets secon­daires du trai­te­ment et la réponse au traitement.

• Dos­sier ou rap­port post traitement

Le rap­port de trai­te­ment conte­nant la pres­crip­tion de dose, les para­mètres d'installation, le cal­cul de dose et le for­mu­laire d'enregistrement de la dose quo­ti­dienne ; repré­sente un outil de tra­vail impor­tant en radio­thé­ra­pie, non seule­ment pour la com­pi­la­tion de don­nées, mais aus­si pour le mode de com­mu­ni­ca­tion entre méde­cins, phy­si­ciens, dosi­mé­triste et mani­pu­la­teurs (Annexe 5). Il est géné­ra­le­ment consti­tué[36]:

• Résu­mé des prescriptions ;
• Fiche de trai­te­ment regrou­pant les infor­ma­tions sur l’identité, loca­li­sa­tion, posi­tion, conten­tions, para­mètres de cha­cun des fais­ceaux et les doses ;
• Radio­gra­phie numé­rique recons­truite (DRR en anglais) ;
• His­to­grammes de dose volume (HDV) ;
• Iso­doses ou organes à risque ;
• Vue 2D ou 3D ;
• Pré­pa­ra­tion des mesures de dosi­mé­trie in vivo (DIV) ;
• Mise sur le réseau infor­ma­tique (R&V) des don­nées en vue du trai­te­ment du patient.
•  Dif­fi­cul­tés de sui­vi en imagerie

La radio­thé­ra­pie peut avoir trois consé­quences, selon le moment où elle se pro­duit et la pré­sen­ta­tion cli­nique. Il peut s’agir de la radio­né­crose, la mort des tis­sus à la suite de la radio­thé­ra­pie ; de la pseu­do-pro­gres­sion, défi­nie comme une aug­men­ta­tion de la taille de la tumeur pri­maire ou l’apparition d’une nou­velle lésion sui­vie d’une régres­sion tumo­rale ; ou de la pro­gres­sion de la tumeur.

Cepen­dant, aucune tech­nique neu­ro-radio­gra­phique n’a suf­fi­sam­ment démon­tré la dif­fé­rence entre ces trois phé­no­mènes liés au trai­te­ment du patient. Bien que cer­tains pro­fils radio­gra­phiques sur les séquences IRM conven­tion­nel (T1, T1-G, T2), tels que l’implication du corps cal­leux avec une pro­pa­ga­tion sous-épen­dy­maire ou des lésions mul­tiples de rehaus­se­ment, soient plus cohé­rents avec une mala­die pro­gres­sive qu’une pseu­do-pro­gres­sion, pour­tant ces pro­fils ne sont pas assez répan­dus ou fiables pour clas­ser tous les chan­ge­ments radio­gra­phiques comme la nécrose. Ce phé­no­mène bio­lo­gique est la dif­fi­cul­té à laquelle sont confron­tés les cli­ni­ciens et les neu­ro­ra­dio­logues lors du sui­vi post trai­te­ment. Des tech­niques d'imagerie avan­cées (DWI, PWI, SRM) et les stra­té­gies basées sur la TEP sont actuel­le­ment à l'étude pour pal­lier les insuf­fi­sances de l’IRM conven­tion­nel[37] [38].

3.4.4 Politique de remboursement

• EUROPE

Le sys­tème de rem­bour­se­ment euro­péen est basé sur trois dif­fé­rents types de rem­bour­se­ment. Le rem­bour­se­ment finan­cé par défi­ni­tion du bud­get « Ita­lie, Bel­gique », paie­ment grou­pé « Espagne, Por­tu­gal » et rému­né­ra­tion à l’acte « France, Alle­magne » (Tableau 8) (Rap­pel 2). Chaque sys­tème inclut un rem­bour­se­ment spé­ci­fique en fonc­tion du plan de frac­tion­ne­ment, des dif­fé­rentes tech­niques ou types de patients. Par exemple, la France rem­bourse essen­tiel­le­ment le sec­teur public sur les dif­fé­rents plans de frac­tion­ne­ment, tech­niques et les trai­te­ments effec­tués avec la machine Cyberk­nife ou Tomo­the­ra­py d'Accuray ou avec la tech­no­lo­gie SRS de Brain­lab ; cepen­dant, la Grèce rem­bourse le sec­teur pri­vé et fait une dis­tinc­tion entre le rayon­ne­ment au cobalt et les accé­lé­ra­teurs linéaires. De plus, il existe un autre rem­bour­se­ment basé sur les indi­ca­tions cli­niques selon le type de can­cer (sein, pros­tate, pou­mon, cer­veau). Dans le cas des tumeurs céré­brales notam­ment les méta­stases céré­brales, l’enquête publiée en 2020 par le groupe ESTRO-HERO a révé­lé que le rem­bour­se­ment de la radio­thé­ra­pie de l'ensemble du cer­veau (WBRT) est plus éle­vé que la radio­chi­rur­gie crâ­nienne sté­réo­taxique (SRS) dans seule­ment quatre pays de l’Europe (Den­mark, France, Luxem­bourg, Mace­do­nia) [39].

Tableau 8 : Description du type de système de remboursement appliqué dans chaque pays

Source : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204519307946

Rap­pel 2 :

• *Le bud­get est défi­ni comme un mon­tant annuel payé pour four­nir des ser­vices de radiothérapie.
• *Le bud­get de l'hôpital fait réfé­rence au bud­get de la radio­thé­ra­pie inclus dans le bud­get de l'hôpital.
• *Le bud­get dépar­te­men­tal désigne le bud­get spé­ci­fique du ser­vice de radiothérapie.
• *Le paie­ment grou­pé fait réfé­rence à un paie­ment unique qui couvre toutes les acti­vi­tés et res­sources néces­saires pour four­nir des trai­te­ments dans un cycle total de soins pour la condi­tion médi­cale d'un patient spécifique.
• *Le paie­ment par mala­die fait réfé­rence au paie­ment par type de mala­die, par patho­lo­gie (codes de la clas­si­fi­ca­tion inter­na­tio­nale des mala­dies) ou par diag­nos­tic (groupe lié au diag­nos­tic), ou les deux, qui peut éga­le­ment être pon­dé­ré par la pro­cé­dure, l'âge, le sexe, le sta­tut de sor­tie et la pré­sence de com­pli­ca­tions ou de comorbidités.
• *Le paie­ment par trai­te­ment inclus le trai­te­ment pen­dant une période défi­nie, cou­vrant au moins le coût de la pré­pa­ra­tion et de l'administration du trai­te­ment, indé­pen­dam­ment du nombre de fractions.
• *Le paie­ment jour­na­lier com­prend le paie­ment d'une frac­tion quo­ti­dienne, où toutes les frac­tions prises ensemble repré­sentent le trai­te­ment, cou­vrant au moins le coût de la pré­pa­ra­tion et de l'administration du traitement.
• *La rému­né­ra­tion à l'acte est un modèle de paie­ment dans lequel les acti­vi­tés du trai­te­ment ou du par­cours de soins sont dégrou­pées et payées sépa­ré­ment.

• USA

Le sys­tème de rem­bour­se­ment des USA est basé sur la rému­né­ra­tion à l’acte appe­lé « Medi­care fee-for-ser­vice (FFS) ». Cette rému­né­ra­tion est payée dif­fé­rem­ment selon le cadre cli­nique. Par exemple, les ser­vices pro­fes­sion­nels et tech­niques sont payés selon Medi­care Phy­si­cian Fee Sche­dule (PFS) lorsque ces ser­vices sont four­nis par des centres de radio­thé­ra­pie indé­pen­dant, et dans les ser­vices hos­pi­ta­liers les pro­fes­sion­nels sont payés par le PFS, mais les ser­vices tech­niques sont payés selon l’Outpatient Pros­pec­tive Pay­ment Sys­tem (OPPS).

Dans le cadre du PFS, Medi­care part B (Rap­pel 3) paie les ser­vices four­nis par les méde­cins, phy­si­ciens, les infir­mières, les assis­tants médi­caux et les kiné­si­thé­ra­peutes. Ces paie­ments sont basés sur les res­sources rela­tives géné­ra­le­ment uti­li­sées pour four­nir le ser­vice. Le ser­vice est iden­ti­fié soit par un code CPT (Cur­rent Pro­ce­du­ral Ter­mi­no­lo­gy), admi­nis­tré par l'American Medi­cal Asso­cia­tion, soit par un code HCPCS (Heal­th­care Com­mon Pro­ce­dure Coding Sys­tem) de niveau II, géré par Cen­ters for Medi­care and Medi­caid Ser­vices (CMS) à des fins pro­gram­ma­tiques. Les res­sources rela­tives de chaque code sont mesu­rées en uni­tés de valeur rela­tive (RVU) pour cha­cune des trois com­po­santes d'un ser­vice : (1) le tra­vail pro­fes­sion­nel, reflète le temps et l'intensité rela­tifs asso­ciés à la pres­ta­tion du ser­vice ; (2) les frais de pra­tique com­prennent à la fois les dépenses indi­rectes, comme l'espace de bureau, et les dépenses directes, comme l'équipement et les four­ni­tures uti­li­sés dans une pro­cé­dure par­ti­cu­lière ; et (3) la faute pro­fes­sion­nelle, reflète les coûts de l'assurance contre les fautes professionnelles.

L’Outpatient Pros­pec­tive Pay­ment Sys­tem (OPPS) paie les ser­vices ambu­la­toires hos­pi­ta­liers dési­gnés, cer­tains ser­vices Medi­care Part B four­nis à des patients hos­pi­ta­li­sés lorsque le paie­ment de Medi­care Part A (Rap­pel 3) ne peut être effec­tué. Les ser­vices de radio-onco­lo­gie sont inclus dans les ser­vices ambu­la­toires cou­verts payés par l'OPPS. Dans le cadre de l'OPPS, les ser­vices indi­vi­duels décrits par des codes CPT® ou HCPCS de niveau II sont affec­tés à des groupes de paie­ment appe­lés Ambu­la­to­ry Pay­ment Clas­si­fi­ca­tions (APC). Les APC de radio­thé­ra­pie de l'OPPS sont actuel­le­ment orga­ni­sés en deux niveaux du plus bas au plus haut coût : les niveaux 1-3 pour la pré­pa­ra­tion du trai­te­ment et les niveaux 1-7 pour l'administration du trai­te­ment [40]. Par exemple, les tumeurs céré­brales sont cou­vertes à 80 % avec une fran­chise pré­dé­fi­nie par Medi­care Part B. Tou­te­fois, si le patient est hos­pi­ta­li­sé, Part A peut cou­vrir les séjours hos­pi­ta­liers et cer­tains médi­ca­ments sauf les trai­te­ments par voie orale sur ordon­nance, cou­verts par Part D. Pour une cou­ver­ture à 100 %, le patient doit sous­crire au plan d’assurance Medi­gap, qui réduit le par­tage des coûts requis dans les Part A et B [41].

Rap­pel 3 :

• Part A : couvre l’hospitalisation ;
• Part B : couvre les ser­vices pro­fes­sion­nels et ambu­la­toires (incluant les médi­ca­ments admi­nis­trés par les professionnels) ;
• Medi­gap est une assu­rance com­plé­men­taire Medicare.

La radio­thé­ra­pie a connu une évo­lu­tion tech­nique et tech­no­lo­gique impor­tante au cours de ces der­nières années. Mal­gré cette pro­gres­sion, des amé­lio­ra­tions res­tent à appor­ter sur­tout au niveau des solu­tions de pla­ni­fi­ca­tion du trai­te­ment et du diag­nos­tic de sui­vi pen­dant et post trai­te­ment. D’une part, des solu­tions auto­ma­tiques de contou­rage des organes à risque et de la tumeur sont impor­tants pour amé­lio­rer la pré­ci­sion du plan de trai­te­ment. D’autre part, l’introduction de l’IRM-LINAC en rou­tine cli­nique pour­rait amé­lio­rer l’analyse d’imagerie et le plan de trai­te­ment lors de la déli­vrance du trai­te­ment. Mais cette tech­no­lo­gie néces­site selon les cli­ni­ciens, une modi­fi­ca­tion impor­tante des pra­tiques et un apport consé­quent en res­sources humaines dans le ser­vice de radio­thé­ra­pie. Enfin, la stan­dar­di­sa­tion des tech­niques d’imagerie avan­cées pour­rait répondre au dilemme diag­nos­tic des résul­tats post traitement.

Chapitre 4 : Macro-Business « CONFIDENTIEL »

Dans ce cha­pitre, je ferai avec l’assistance des dif­fé­rents ser­vices (com­mer­cial, mar­ke­ting) l’évaluation de la fai­sa­bi­li­té éco­no­mique du pro­duit de base.

4.1 Etudes de marché

Grâce à la veille docu­men­taire, je vais ana­ly­ser les don­nées pour esti­mer la taille du mar­ché et pro­po­ser les portes d’entrée sur le mar­ché euro­péen et américain.

4.2 Concurrences

Grâce à la veille docu­men­taire et aux entre­tiens, je vais énu­mé­rer les prin­ci­paux acteurs du domaine, leurs pro­duits ain­si que leur part de marché.

 4.3 Minimums requis

Le mini­mum requis est défi­ni à la suite des entre­tiens effec­tués avec les acteurs inter­ve­nant dans le par­cours patient en radio­thé­ra­pie. Nous avons eu l’opportunité de dis­cu­ter avec deux (2) méde­cins radio­thé­ra­peutes, quatre (4) phy­si­ciens médi­caux et un (1) ingé­nieur bio­mé­di­cal. Ce qui a per­mis d’une part, d’énumérer les besoins cli­niques et indus­triels, d’autre part pro­po­ser un pro­duit de base pou­vant per­mettre à OLEA MEDICAL de péné­trer le mar­ché de la radiothérapie.

4.4 Estimation de l’effort

L’objectif est d’apporter des infor­ma­tions néces­saires sur la pos­si­bi­li­té de réa­li­ser le pro­duit. Ain­si, je ferai l’analyse de fai­sa­bi­li­té tech­nique en étu­diant la capa­ci­té tech­nique des solu­tions de l’entreprise (Olea Sphere et la solu­tion en déve­lop­pe­ment) et la fai­sa­bi­li­té éco­no­mique en esti­mant l’effort humain (interne et externe).

4.5 Potentiel de prise de marché

Je vais dis­cu­ter avec les com­mer­ciaux pour ana­ly­ser le poten­tiel de péné­tra­tion de l’entreprise dans le domaine de la radiothérapie.

4.6 Coût

Pour esti­mer le coût, je fais d’abord le Busi­ness model ensuite le busi­ness plan.

4.7 Estimation point mort

Je vais avec l’assistance du ser­vice mar­ke­ting, esti­mer la durée maxi­mum pour que le pro­duit soit ren­table éco­no­mi­que­ment pour l’entreprise.

Chapitre 5 : Apports du stage

Au cours de ce stage de fin d’études, j’ai pu par­ti­ci­per à des for­ma­tions comme la ges­tion de pro­jet orga­ni­sée par le dépar­te­ment solu­tion cli­nique, des jour­nées de tra­vail du groupe neu­ro et un congrès à Milan. Ces séances de tra­vail dont les valeurs sont vrai­ment cen­trées sur l’amélioration du work­flow du radio­logue et l’amélioration de la prise en charge du patient, sont pour moi une expé­rience très enri­chis­sante. De plus, les mis­sions qui m’ont été confiées ont ser­vi à mon déve­lop­pe­ment pro­fes­sion­nel et personnel.

J’avais une mis­sion de chef de pro­jet sous un res­pon­sable de solu­tions cli­niques char­gée des solu­tions dédiées à la neu­roi­ma­ge­rie. Le métier de chef pro­jet est essen­tiel pour toutes entre­prises, puisque c’est un poste asso­ciant maî­trise tech­nique et capa­ci­té de gou­ver­nance. Dans le dépar­te­ment solu­tions cli­niques, le rôle du chef pro­jet est cen­tré sur les études explo­ra­toires de pos­sibles futurs pro­duits de l’entreprise.

Cepen­dant, j’ai réa­li­sé d’une part le QQOQCP (Annexe 1) pour mieux cadrer la pro­blé­ma­tique, ensuite le Gantt (Annexe 2) pour la pla­ni­fi­ca­tion des tâches et la durée d’exécution, après le dia­gramme cause-effet (Annexe 3) pour iden­ti­fier les causes pos­sibles pour que le livrable ne soit par inache­vé et enfin le dia­gramme en arbre (Annexe 4) pour trou­ver les alter­na­tives aux causes. Je me suis aus­si impli­qué dans cer­taines tâches comme la pro­po­si­tion de cli­ni­ciens pour amé­lio­rer notre com­pré­hen­sion du par­cours patient afin d’énumérer les besoins de la radio­thé­ra­pie. Cela m’a fait réa­li­ser l’importance et les enga­ge­ments du métier.

Ain­si, grâce aux mis­sions, j’ai pu mon­ter en com­pé­tences en conduite de pro­jet, la pra­tique de l’anglais, la veille tech­no­lo­gique et biblio­gra­phique. Le métier de chef de pro­jet est donc en adé­qua­tion avec mes valeurs professionnelles.

Conclusion

Les tumeurs du sys­tème ner­veux cen­tral (SNC) sont rares et leur cause n'est pas bien com­prise. La radio­thé­ra­pie est l’un des trai­te­ments les plus uti­li­sés dans la prise en charge de ces tumeurs. Quel que soit le type de radio­thé­ra­pie (interne ou externe), la place de l’imagerie est capi­tale. En radio­thé­ra­pie externe, l’imagerie inter­vient dans toutes les phases du trai­te­ment de la mala­die. Les exa­mens de scan­ner (CT) et l’IRM sont néces­saires pour le diag­nos­tic, la simu­la­tion, la pla­ni­fi­ca­tion du trai­te­ment, la déli­vrance du trai­te­ment et le sui­vi post traitement.

Ce stage a per­mis à tra­vers le par­cours patient en radio­thé­ra­pie neu­ro-onco­lo­gie, d’identifier les besoins du domaine comme le contou­rage auto­ma­tique des volumes cibles, les dif­fi­cul­tés de sui­vi patient en ima­ge­rie ain­si que les contraintes liées à la nou­velle tech­no­lo­gie IRM-LINAC.

À tra­vers ce pro­jet, j’ai eu l’opportunité d’appliquer cer­tains ensei­gne­ments de l’UTC liés à la ges­tion de pro­jet. J’ai aus­si amé­lio­ré mes com­pé­tences tech­niques, stra­té­giques et lin­guis­tiques en conduite de pro­jet. Ce qui me per­met d’affirmer que l’objectif de mon Mas­ter en Ingé­nie­rie de la San­té est atteint.

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Annexes

Annexe 1 : QQOQCP

Annexe 2 : GANTT

Annexe 3 : DIAGRAMME CAUSES-EFFETS

Annexe 4 : DIAGRAMME EN ARBRE

Annexe 5 : MODELE DE DOSSIER DE TRAITEMENT