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• Char­line VIGUIER : charline.viguier01@gmail.com

Citation

A rap­pe­ler pour tout usage : C.VIGUIER, « Ges­tion de la tran­si­tion des dis­po­si­tifs médi­caux de diag­nos­tic in vitro "lega­cy devices" vers le Règle­ment euro­péen 2017/746 », Uni­ver­si­té de Tech­no­lo­gie de Com­piègne (France), Mas­ter Ingé­nie­rie de la San­té, Mémoire de Stage, https://travaux.master.utc.fr/, réf n° IDS248, juillet 2024, https://travaux.master.utc.fr/formations-master/ingenierie-de-la-sante/ids248/

Résumé

Le 26 mai 2022 a mar­qué un chan­ge­ment impor­tant dans le sec­teur des Dis­po­si­tifs Médi­caux de Diag­nos­tic In Vitro puisque à cette date, le texte enca­drant leur cycle de vie, la direc­tive 98/79/CE, a été offi­ciel­le­ment abro­gé ; rem­pla­cé par le Règle­ment euro­péen 2017/746.

Vis-à-vis de ce nou­veau contexte régle­men­taire, les DM-DIV peuvent avoir dif­fé­rents sta­tuts pos­sibles : par­mi ceux-ci, il y le cas des « Lega­cy devices », un terme dési­gnant les dis­po­si­tifs, cou­verts par un cer­ti­fi­cat UE valide déli­vré selon la direc­tive, qui conti­nuent à être mis à dis­po­si­tion sur le mar­ché ou mis en ser­vice après la date d’application du Règle­ment. Pour ces dis­po­si­tifs, la période de tran­si­tion vers le Règle­ment, qui a débu­té à son entrée en vigueur, c’est-à-dire le 26 mai 2017, n’est pas encore terminée.

Durant cette période, il y a tout de même cer­taines exi­gences régle­men­taires à appli­quer par les fabri­cants afin que leurs dis­po­si­tifs puissent conti­nuer à être mis sur le mar­ché de l’UE ou mis en ser­vice : par exemple, en matière de Sur­veillance Après Com­mer­cia­li­sa­tion et de Vigi­lance (cf. article 110 du Règle­ment euro­péen 2017/746).

Ce mémoire de fin d’études s’attache donc à décrire une stra­té­gie qui a été employée afin de les mettre en place. Le choix a été pris ici de cou­pler leur implé­men­ta­tion à la mise à jour du Sys­tème de Mana­ge­ment de la Qua­li­té de la start-up confor­mé­ment à la norme EN ISO 13485 : 2016, ain­si qu'aux exi­gences régle­men­taires en matière de qua­li­té (article 10, annexes IX et XI) grâce à son amen­de­ment A11.

Abstract

May 26^th 2022 mar­ked an impor­tant change in the In Vitro Diag­nos­tic Medi­cal Devices sec­tor, as on this date, the text fra­ming their life cycle, Direc­tive 98/79/EC, was offi­cial­ly repea­led ; repla­ced by Euro­pean Regu­la­tion 2017/746.

With regard to this new regu­la­to­ry context, IVDs can have dif­ferent pos­sible sta­tuses : among these, there is the case of « Lega­cy devices », a term desi­gna­ting devices, cove­red by a valid EU cer­ti­fi­cate issued under the Direc­tive, which conti­nue to be made avai­lable on the mar­ket or put into ser­vice after the date of appli­ca­tion of the Regu­la­tion. For these devices, the tran­si­tion per­iod to the Regu­la­tion, which began on May 26^th, 2017, is not yet over.

During this per­iod, there are still cer­tain regu­la­to­ry requi­re­ments for manu­fac­tu­rers to apply so that their devices can conti­nue to be pla­ced on the EU mar­ket or put into ser­vice : for example, with regard to Post-Mar­ket Sur­veillance and Vigi­lance (cf. Article 110 of Regu­la­tion (EU) 2017/746).

This master’s the­sis the­re­fore des­cribes the stra­te­gy used to imple­ment them. The choice was made here to couple their imple­men­ta­tion with the upda­ting of the start-up's Qua­li­ty Mana­ge­ment Sys­tem in accor­dance with EN ISO 13485 : 2016, as well as with regu­la­to­ry qua­li­ty requi­re­ments (article 10, annexes IX and XI) thanks to its amend­ment A11.

Téléchargements

Remerciements

En pre­mier lieu, j’adresse ma gra­ti­tude à toute l’équipe ensei­gnante du Mas­ter Ingé­nie­rie de la Santé.

Je tiens à remer­cier les res­pon­sables de for­ma­tion, Mme CLAUDE et M. PROT, pour leur impli­ca­tion et leur inves­tis­se­ment dans la réus­site de leurs étudiants.

Je remer­cie en par­ti­cu­lier ma tutrice durant cette année d’apprentissage, Mme FOLLET, pour avoir tou­jours été très réac­tive à mes demandes de relec­ture de mes rap­ports, pour m’avoir conti­nuel­le­ment encou­ra­gée à aller cher­cher plus loin afin de pro­duire un tra­vail construit et cré­dible ain­si que pour m’avoir moti­vée à prendre confiance en mes compétences.

Je sou­haite ensuite remer­cier mon maître de stage, M. RAUX, pour m’avoir offert l’opportunité d’intégrer sa struc­ture et m’avoir fait confiance dans mes mis­sions ; cela a trans­for­mé cet appren­tis­sage en une expé­rience par­ti­cu­liè­re­ment enri­chis­sante à tous les niveaux.

Je vou­drais éga­le­ment témoi­gner toute ma recon­nais­sance à Mme HARRIRI, ma col­lègue chez GENOTROPY et incroyable binôme de tra­vail durant cette année.

J’adresse éga­le­ment tous mes remer­cie­ments à l’ensemble des ensei­gnants de la Licence Pro­fes­sion­nelle Main­te­nance et tech­no­lo­gie : tech­no­lo­gie médi­cale et bio­mé­di­cale de l’Université de Paris qui m’ont tous per­mis d’intégrer la for­ma­tion à l’UTC : notam­ment Mme MONDOLINI qui m’a don­né envie de me lan­cer dans les Affaires Régle­men­taires et la Qua­li­té des Dis­po­si­tifs Médi­caux, Mme LENAT et Mme BAUDOT.

Enfin, mes der­nières pen­sées s’adressent à mes frères et ma sœur pour leur incroyable sou­tien. Mer­ci à mes parents qui ont tou­jours cru en moi et sont le moteur de ma réus­site. À ma maman, le pilier de ma vie.

Table des abréviations

Mémoire complet

Gestion de la transition des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro "legacy devices" vers le règlement européen 2017/746

Introduction

Les tests effec­tués en cas de sus­pi­cion de mala­die à coro­na­vi­rus 2019 (COVID-19), les tests de gros­sesse et les dis­po­si­tifs d’autosurveillance gly­cé­mique pour le dia­bète sont tous des pro­duits de san­té avec un point com­mun particulier.

Ils font tous en effet par­tie de la caté­go­rie des Dis­po­si­tifs Médi­caux de Diag­nos­tic In Vitro (DM-DIV) ; les « col­lègues » moins connus des Dis­po­si­tifs Médi­caux (DM) alors que jusqu’à 70% des déci­sions médi­cales reposent sur leurs résul­tats et qu’ils repré­sentent moins de 1% de la dépense totale de san­té en Europe en 2022 (Figure 1) [1]:

Figure 1 : Répartition des dépenses totales de santé en Europe en 2022 (Source : auteure d'après MedTech Europe 2022):

Les DM et les DM-DIV ont tous deux une fina­li­té médi­cale mais les DM-DIV, contrai­re­ment aux DM, ne sont jamais uti­li­sés ni à l’intérieur ni sur le corps humain de par leur défi­ni­tion régle­men­taire. En effet, les DM-DIV four­nissent une infor­ma­tion sur la base d’un échan­tillon pré­le­vé sur le corps humain : des liquides bio­lo­giques comme le sang et l’urine ou des échan­tillons de tis­su humain. Les DM-DIV sont prin­ci­pa­le­ment uti­li­sés par le corps médi­cal au sein des labo­ra­toires pri­vés de bio­lo­gie médi­cale et des labo­ra­toires des centres hos­pi­ta­liers ; par­fois direc­te­ment par des uti­li­sa­teurs non for­més dits « pro­fanes » , on parle alors d’autotests [2].

Dans le monde, le mar­ché des DM-DIV était esti­mé à plus de 52.622 mil­liards de dol­lars en 2017 avec une pers­pec­tive de crois­sance de 6.1% jusqu’en 2024 [3]. Cette crois­sance peut être expli­quée par l’augmentation de l’incidence des mala­dies chro­niques et infec­tieuses, de la popu­la­tion géria­trique et par les nom­breuses inno­va­tions dans le domaine grâce aux mul­tiples inves­tis­se­ments dans les acti­vi­tés de Recherche & Déve­lop­pe­ment (R&D). Dans le monde, ce mar­ché est domi­né, à près de 60%, par cinq entre­prises : Roche, Abbott Labo­ra­to­ries, Dana­her, Sie­mens Heal­thi­neers et Ther­mo Fisher Scien­ti­fic (Figure 2) [3]:

Figure 2 : Vue d'ensemble du marché mondial du DM-DIV en 2018 (Parts de marché estimées pour 2024 en fonction de la croissance des ventes sur la période 2017-2024 (Source : EvaluateMedTech, Septembre 2018):

En Europe, la crois­sance du mar­ché des DM-DIV enre­gis­trée en 2021 a été sans pré­cé­dent prin­ci­pa­le­ment à cause de la pan­dé­mie de COVID-19 : 41,2% selon les chiffres de Med­Tech Europe publiés en 2022 (Figure 3) [4]:

Figure 3 : Évolution du marché européen du DM-DIV sur deux axes : croissance (en blanc) et revenus en millions d'euros (en rouge) (Source : MedTech Europe, 2022):

Au sein de ce mar­ché euro­péen, la France a atteint la seconde place en 2021, der­rière l’Allemagne et devant l’Italie, avec un mar­ché esti­mé à 2,610 mil­liards d’euros, en crois­sance de 22% par rap­port à 2020 (Figure 4) [4]:

Figure 4 : Classement des pays par taille de marché pour les DM-DIV en 2021 (en millions d'euros) (Source : MedTech Europe, 2022):

D’après le Syn­di­cat de l’Industrie du Diag­nos­tic In Vitro (SIDIV) créé en 1977 qui fédère une cen­taine d’entreprises res­pon­sables d’environ 90% du chiffres d’affaires total du sec­teur en France, le mar­ché fran­çais du DM-DIV reste domi­né par 80% de Petites et Moyennes Entre­prises (PME) et Très Petites Entre­prises (TPE) en 2023. Dans un contexte post pan­dé­mie, son chiffre d’affaires s’est main­te­nu à 2 mil­liards d’euros (hors auto­sur­veillance gly­cé­mique) en 2023 [5].

De plus, le mar­ché a géné­ré 15 100 emplois répar­tis dans plus de 200 métiers [5] ; une caté­go­rie que j’ai rejoint dans le cadre de mon année d’apprentissage en inté­grant en sep­tembre 2023, la start-up GENOTROPY, TPE qui com­mer­cia­lise un DM-DIV uti­li­sé pour le diag­nos­tic géné­tique du rhé­sus fœtal dans le cadre du sui­vi de grossesse.

Comme le sec­teur des DM, celui des DM-DIV a subi un bou­le­ver­se­ment majeur avec l’entrée en vigueur le 26 mai 2017 du règle­ment euro­péen 2017/746 en rem­pla­ce­ment de la direc­tive 98/79/CE qui enca­drait leur cycle de vie.

Pour les DM-DIV pos­sé­dant un mar­quage de Confor­mi­té Euro­péenne (CE) à la direc­tive comme celui de GENOTROPY, cette date a aus­si mar­qué le début d’une période de tran­si­tion dont la fin ne cesse d’être repous­sée. Bien que le règle­ment soit entré en appli­ca­tion le 26 mai 2022, les fabri­cants concer­nés dis­posent en effet d’un temps plus long avant d’être contraints à l’appliquer dans son entiè­re­té : jusqu’au 26 mai 2025 pour les dis­po­si­tifs de classe D, 26 mai 2026 pour les classes C, 26 mai 2027 pour les classes B et 26 mai 2028 pour les classes A à l’état stérile.

Pour béné­fi­cier de cette pro­lon­ga­tion de la période tran­si­toire, les fabri­cants doivent appli­quer cer­taines exi­gences réglementaires.

C’est dans ce cadre que j’ai pris mes fonc­tions au sein de l’entreprise GENOTROPY, en tant qu’apprentie char­gée des Affaires Régle­men­taires et de la Qualité.

Le tra­vail d’apprentissage s’est concen­tré sur la réso­lu­tion de la pro­blé­ma­tique suivante :

Quelle démarche opé­ra­tion­nelle les fabri­cants de dis­po­si­tifs médi­caux de diag­nos­tic in vitro « lega­cy devices » doivent-ils suivre pour béné­fi­cier de la pro­lon­ga­tion de la période de tran­si­tion de la direc­tive 98/79/CE vers le règle­ment euro­péen 2017/746 ?

La pre­mière par­tie de ce mémoire pose le contexte régle­men­taire lié aujourd’hui aux DM-DIV.

La seconde par­tie pré­sente un cas d’usage : le pro­duit com­mer­cia­li­sé par GENOTROPY.

La troi­sième par­tie pose les exi­gences du règle­ment 2017/746 appli­cables aux « lega­cy devices » en période de tran­si­tion en juillet 2024 :

• En matière de Sur­veillance Après Commercialisation,
• De vigi­lance,
• D’enregistrements sur EUDAMED.

Dans cette der­nière par­tie, une atten­tion par­ti­cu­lière est don­née à l’identification des liens entre les exi­gences régle­men­taires pré­sen­tées et le domaine qualité.

I) Contexte réglementaire des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro

A) Un nouveau cadre réglementaire en Europe : le Règlement 2017/746

1) Le principe de la "Nouvelle Approche"

Les DM-DIV mis sur le mar­ché en Europe sont enca­drés par le règle­ment rela­tif aux dis­po­si­tifs médi­caux de diag­nos­tic in vitro 2017/746 (RDM-DIV) [6]. Celui-ci est entré en vigueur le 26 mai 2017 mais son entrée en appli­ca­tion n’a été pro­mul­guée que cinq ans plus tard le 26 mai 2022 afin de lais­ser un temps suf­fi­sant aux acteurs impli­qués dans le cycle de vie des DM-DIV pour effec­tuer la tran­si­tion par rap­port au pré­cé­dent texte, la direc­tive 98/79/CE [7].

Que ce soit sous direc­tive ou sous règle­ment, tout dis­po­si­tif qui est com­mer­cia­li­sé sur le mar­ché unique euro­péen doit obte­nir en amont un mar­quage CE médi­cal car celui-ci sert de preuve que le dis­po­si­tif est conforme aux exi­gences de sécu­ri­té et de per­for­mance qui lui sont appli­cables en ver­tu du texte en vigueur : les « exi­gences essen­tielles ».

Dans les deux textes, sont ain­si retrou­vés les fon­da­men­taux de la « Nou­velle Approche » : un prin­cipe déve­lop­pé en 1985 selon lequel les légis­la­tions euro­péennes se limitent à fixer les exi­gences essen­tielles que les pro­duits doivent obli­ga­toi­re­ment res­pec­ter ; le choix étant ensuite lais­sé aux entre­prises des moyens tech­niques à appli­quer pour les respecter.

C’est le « ren­voi aux normes » dont cer­taines éla­bo­rées par les orga­nismes euro­péens de nor­ma­li­sa­tion, le Comi­té Euro­péen de Nor­ma­li­sa­tion (CEN) et le Comi­té Euro­péen de Nor­ma­li­sa­tion en Élec­tro­nique et en Élec­tro­tech­nique (CENELEC) sur man­dat de la Com­mis­sion Euro­péenne, sont en plus har­mo­ni­sées car elles four­nissent une pré­somp­tion de confor­mi­té à cer­taines exi­gences éta­blies par la directive/Règlement. Toute norme har­mo­ni­sée est iden­ti­fiée par une déci­sion d’exécution de la Com­mis­sion Euro­péenne et reste d’application volon­taire [2] [8].

2) Le champs d'application : les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro

i) Sous la directive 98/79/CE

La direc­tive 98/79/CE défi­nis­sait la notion de DM-DIV à son pre­mier article. Pour connaître la classe de son DM-DIV, le fabri­cant devait ensuite se repor­ter à son annexe II où deux classes étaient dis­tin­guées sur la base de la des­ti­na­tion d’utilisation du DM-DIV :

• La liste A (haut risque pour la san­té publique et pour le patient) repre­nant les dis­po­si­tifs pour la déter­mi­na­tion des groupes san­guins et le diag­nos­tic des mala­dies hau­te­ment infectieuses ;
• La liste B (risque modé­ré) avec les dis­po­si­tifs pour le diag­nos­tic de groupes san­guins spé­ci­fiques, la déter­mi­na­tion du mar­queur tumo­ral « Pros­tate Spe­ci­fic Anti­gen » (PSA) etc.

Sous la direc­tive, il était pos­sible pour le fabri­cant ayant un dis­po­si­tif ne fai­sant pas par­tie d’une des deux listes de recou­rir à une auto certification.

ii) Sous le Règlement 2017/746

Le règle­ment 2017/746 s’applique de même au « dis­po­si­tif médi­cal de diag­nos­tic in vitro » à usage humain et à ses acces­soires. Le terme de DM-DIV est défi­ni à son article 2.2 ; il est plus pré­cis que sous la direc­tive 98/79/CE avec notam­ment : l’inclusion de la pré­dis­po­si­tion à une affec­tion ou une mala­die et de la pré­dic­tion de la réponse à un trai­te­ment. Son champs com­prend aus­si les logi­ciels et dis­po­si­tifs com­pa­gnons ce qui n’était pas le cas sous la direc­tive 98/79/CE [2].

Seuls les dis­po­si­tifs « in house », c’est-à-dire ceux dont la fabri­ca­tion et l’utilisation se font dans le même éta­blis­se­ment de san­té, sont dis­pen­sés de se confor­mer aux exi­gences régle­men­taires autres que la confor­mi­té aux exi­gences essen­tielles de l’Annexe I et la décla­ra­tion aux auto­ri­tés avant leur mise en ser­vice s’il rem­plissent un cer­tain nombre de condi­tions (cf. article 5.5 du RDM-DIV). Cela signi­fie par exemple que ces dis­po­si­tifs ne portent ni de mar­quage CE ni d’Identifiant Unique de Dis­po­si­tif (IUD) et ne font pas l’objet de cer­ti­fi­cats déli­vrés par des orga­nismes noti­fiés (ON).

Des DM-DIV peuvent être retrou­vés à toutes les étapes du par­cours de soin des patients (Figure 5):

Figure 5 : Représentation de certaines des étapes du parcours de soins dans lesquelles interviennent les DM-DIV (Source : auteure d'après le site du SIDIV, 2024)

Ces dis­po­si­tifs sont donc indis­pen­sables pour la san­té des patients.

De plus, il existe une très grande diver­si­té de DM-DIV sur le mar­ché ; pour les dési­gner, plu­sieurs termes fai­sant réfé­rence à leur fina­li­té d’usage sont ain­si fré­quem­ment ren­con­trés (Tableau 1) :

Tableau 1 : Exemples de finalités d'usage de DM-DIV (Source : auteure d'après le RDM-DIV):

Avec le RDM-DIV, les DM-DIV sont désor­mais répar­tis en 4 classes (Tableau 2) en fonc­tion de leur usage reven­di­qué et du risque qu’ils engendrent pour l’individu et pour la san­té publique en cas de défaillance ; les règles les plus strictes s’appliquant aux classes de risque les plus éle­vées [11] :

Tableau 2 : Les quatre classes de risque des DM-DIV sous le Règlement 2017/746 (Source : auteure d'après le RDM-DIV):

Pour iden­ti­fier la classe de son dis­po­si­tif, le fabri­cant doit se réfé­rer à l’Annexe VIII du RDM-DIV, s’appuyer sur le guide MDCG 2020-16 Rev.2 [12] et le docu­ment de l’Inter­na­tio­nal Medi­cal Device Regu­la­tors Forum (IMDRF) (en fran­çais : Forum inter­na­tio­nal des régu­la­teurs des dis­po­si­tifs médi­caux) inti­tu­lé « Prin­ciples of In Vitro Diag­nos­tic Medi­cal Devices Clas­si­fi­ca­tion » [13].

De manière géné­rale, il est essen­tiel que le fabri­cant lise, dans un pre­mier temps, le cha­pitre « Règles d’application » du RDM-DIV car c’est un préa­lable à l’identification, dans un second temps, de la ou les règles, par­mi les 7 lis­tées, qui sont appli­cables afin de déter­mi­ner la classe de son DM-DIV.

La clas­si­fi­ca­tion du DM-DIV est véri­fiée par l’ON lors de la pro­cé­dure d’évaluation de la confor­mi­té. Il est alors pos­sible que l’ON soit en désac­cord avec le fabri­cant quant à la classe rete­nue. Dans ce cas, l’autorité com­pé­tente de l’État membre où se trouve le fabri­cant est char­gée de tran­cher sur la classe (cf. article 47 « Clas­si­fi­ca­tion des dis­po­si­tifs » du RDM-DIV).

La défi­ni­tion des DM-DIV et leur clas­si­fi­ca­tion n’ont cepen­dant pas été les seules modi­fi­ca­tions induites par le règle­ment 2017/746.

3) Le règlement 2017/746 : principales différences avec la directive 98/79/CE

Sur de nom­breux autres aspects, le règle­ment 2017/746 ren­force le texte de la direc­tive 98/79/CE : il est plus long, plus pré­cis et intègre des nou­veau­tés (113 articles et 15 annexes contre 24 articles et 10 annexes dans la directive).

i) Le droit

De par sa nature, jusqu’au 26 mai 2022, la direc­tive 98/79/CE était trans­po­sée dans le droit interne de chaque pays de l’UE avec cer­tain délai accor­dée pour son appli­ca­tion : en France, la trans­po­si­tion était ain­si faite dans le Code de la San­té Publique (livre II titre II cin­quième par­tie) via l’ordonnance n°2001-198 du 1^er mars 2001 et le décret n°2004-198 [14].

Contrai­re­ment à la direc­tive, le règle­ment 2017/746 ne fait tou­te­fois pas l’objet d’une trans­po­si­tion dans le droit natio­nal : il est direc­te­ment appli­cable dans tous les États membres de l’UE ce qui per­met notam­ment d’éviter les dif­fé­rences d’interprétation liées à la trans­po­si­tion des directives.

ii) Les exigences pour obtenir le marquage CE

Dans l’intérêt des uti­li­sa­teurs des dis­po­si­tifs, les exi­gences à res­pec­ter pour obte­nir le mar­quage CE ont été consi­dé­ra­ble­ment ren­for­cées par le RDM-DIV, notam­ment en matière de :

• Sur­veillance Après Com­mer­cia­li­sa­tion (SAC) ;
• Éva­lua­tion des per­for­mances : en par­ti­cu­lier en ce qui concerne les règles rela­tives aux preuves cli­niques à fournir ;
• Tra­ça­bi­li­té de la chaîne d’approvisionnement : prin­ci­pa­le­ment avec l’IUD.

iii) Les organismes notifiés : possibilité d'intervention dans la procédure d'évaluation et évolution de leur nombre

Les ON sont des acteurs, dési­gnés (ou « noti­fiés ») pour éva­luer de façon indé­pen­dante la confor­mi­té de cer­tains DM-DIV avec les exi­gences de sécu­ri­té appli­cables [11] en ver­tu du texte en vigueur (Direc­tive ou Règle­ment) avant leur mise sur le mar­ché sur le ter­ri­toire de l’UE. Cette dési­gna­tion n’est pos­sible qu’après une réus­site de la pro­cé­dure dite de « joint assess­ment » (ou éva­lua­tion conjointe, cf. Article 38 du RDM-DIV) aux­quels ils sont sou­mis ; pro­cé­dure menée par l’autorité com­pé­tente natio­nale (l’Agence Natio­nale de Sécu­ri­té du Médi­ca­ment et des pro­duits de san­té en France ou ANSM en France), la Com­mis­sion Euro­péenne et deux autres auto­ri­tés com­pé­tentes euro­péennes dési­gnées par la Com­mis­sion et le Groupe de Coor­di­na­tion des Dis­po­si­tifs Médi­caux (GDCM).

Avec la tran­si­tion vers le règle­ment, les exi­gences et com­pé­tences deman­dées aux ON ont néan­moins été ren­for­cées, notam­ment en ce qui concerne leurs res­sources humaines et leurs pro­ces­sus internes. Les règles de com­pé­tence, d’impartialité et d’indépendance aux­quelles sont sou­mis les ON figurent au Cha­pitre IV ain­si qu’en Annexe IV du RDM-DIV.

Ce ren­for­ce­ment des exi­gences peut expli­quer la réduc­tion du nombre d’ON dési­gnés : 22 orga­nismes dési­gnés dans le cadre de la direc­tive [16] contre 12 orga­nismes au titre du RDM-DIV. Tous les ON dési­gnés selon les direc­tives et règle­ments euro­péens sont  recen­sés sur la pla­te­forme NANDO (New Approach Noti­fied And Desi­gna­ted Orga­ni­sa­tions, en fran­çais : orga­nismes noti­fies et dési­gnés “nou­velle approche“) ; chaque déci­sion de dési­gna­tion pre­nant effet un jour après sa publi­ca­tion sur la pla­te­forme [2] [16].

Cette réduc­tion a d’autant plus d’impact que leur nombre est tou­jours infé­rieur dans le sec­teur des DM-DIV par com­pa­rai­son à celui des DM : ain­si, en juillet 2024, seuls 12 ON sont enre­gis­trés sur NANDO dans le pre­mier cas contre 45 dans le second.

En outre, le fabri­cant doit sélec­tion­ner, par­mi ces 12 ON, ceux dési­gnés pour l’évaluation de la confor­mi­té au RDM-DIV des types de DM-DIV qui le concernent (Figure 6).

Figure 6 : Nombre d'organismes notifiés auxquels un fabricant peut réellement faire appel pour évaluer sa conformité au RDM-DIV (Source : auteure):

Il y a donc moins d’ON dis­po­nibles sous le RDM-DIV par rap­port à la direc­tive 98/79/CE alors que les chiffres montrent qu’en ver­tu du RDM-DIV, ils devront super­vi­ser dix fois plus de DM-DIV (80% au lieu de 8%) ; la plu­part pour la pre­mière fois [15] avec un niveau de par­ti­ci­pa­tion tou­jours pro­por­tion­né à la classe de risque du dis­po­si­tif (Figure 7):

Figure 7 : Évolution de l'obligation d'intervention des organismes notifiés dans la procédure d'évaluation de la conformité des DM-DIV (Source : auteure d'après la thèse de Quentin Bugnet, 2019):

En somme, entre la Direc­tive 98/79/CE et le règle­ment euro­péen 2017/746, 10 fois plus de DM-DIV néces­sitent l’intervention d’un ON pour leur pro­cé­dure d’évaluation de la confor­mi­té ; avec deux fois moins d’ON dis­po­nibles et des exi­gences à res­pec­ter par les dif­fé­rents opé­ra­teurs éco­no­miques ren­for­cées et nou­velles [17].

B) Le processus de marquage CE sous le Règlement 2017/746

Le pro­ces­sus de mar­quage CE sous le RDM-DIV obéit au rai­son­ne­ment sui­vant (Figure 8) :

Figure 8 : Logique de raisonnement pour le marquage CE médical d'un DM-DIV (Source : auteure):

1) Vue d'ensemble sur le processus

Dans un pre­mier temps, indé­pen­dam­ment de la classe de son DM-DIV, le fabri­cant doit connaître et com­prendre les étapes pour abou­tir à son mar­quage CE médi­cal de son dis­po­si­tif (Tableau 3) :

Tableau 3 : Les différentes étapes du processus de marquage CE d'un DM-DIV (Source : auteure):

Au sein de ce pro­ces­sus, l’étape la plus impor­tante est la sixième car elle fait inter­ve­nir des orga­nismes tiers au fabri­cant : les ON.

2) Zoom sur l'étape 6 : la procédure d'évaluation de la conformité d'un dispositif médical de diagnostic in vitro sous le Règlement 2017/746

Au niveau de l’étape 6, c’est seule­ment dans le cas où le dis­po­si­tif est en classe A non sté­rile que le fabri­cant du DM-DIV peut s’auto mar­quer CE c’est-à-dire que la pro­cé­dure d’évaluation de la confor­mi­té de son pro­duit sera pla­cée sous sa seule responsabilité.

Pour le reste des classes, le fabri­cant doit donc obli­ga­toi­re­ment pas­ser par un des ON dési­gnés pour l’évaluation de la confor­mi­té de son DM-DIV selon le Règlement.

Quand ils sont impli­qués, les ON réa­lisent des pro­cé­dures d’évaluation de la confor­mi­té qui com­prennent tou­jours deux par­ties (Figure 9) :

• Par­tie 1 : Exa­men de la Docu­men­ta­tion Technique ;
• Par­tie 2 : Audit de cer­ti­fi­ca­tion du SMQ.

Figure 9 : Les deux parties de la procédure d'évaluation de la conformité de tous les DM-DIV (à partir de la classe A stérile) (Source : auteure d'après le RDM-DIV):

Il est à noter que les cer­ti­fi­cats EN ISO 13485 :2016 obte­nus à l’année n sont valables 3 ans : un audit de sui­vi a lieu cha­cune des deux pre­mières années sui­vant la cer­ti­fi­ca­tion (années n+1 et n+2) ; à la troi­sième année a lieu l’audit de re cer­ti­fi­ca­tion (année n+3). Les cer­ti­fi­cats UE sont quant à eux valides 5 ans sans audit intermédiaire.

3) Les particularités de la procédure pour certains types de dispositifs médicaux de diagnostic in vitro

La pro­cé­dure d’évaluation de la confor­mi­té de cer­tains DM-DIV peut inclure des par­ti­cu­la­ri­tés sup­plé­men­taires aux démarches pré­sen­tées plus haut :

• Pour les dis­po­si­tifs com­pa­gnons : par­ti­ci­pa­tion d’une auto­ri­té com­pé­tente dési­gnée par les États membres confor­mé­ment à la direc­tive 2001/83/CE [18] ou par­ti­ci­pa­tion de l'European Medi­cines Agen­cy (EMA) (confor­mé­ment à l’Annexe IX sec­tion 5.2 du RDM-DIV) ;
• Pour les DM-DIV de classe D (avec ou sans spé­ci­fi­ca­tions com­munes) : par­ti­ci­pa­tion des labo­ra­toires de réfé­rence de l’Union Euro­péenne (confor­mé­ment à l’Annexe IX sec­tion 4.9 du RDM-DIV) ; labo­ra­toires dési­gnés en accord avec l’article 100 du RDM-DIV ;
• Pour les DM-DIV de classe D sans spé­ci­fi­ca­tion com­munes : confor­mé­ment à l’article 48.6 du RDM-DIV, l’ON fait en plus appel à un panel d’experts dési­gnés par la Com­mis­sion en concer­ta­tion avec le GDCM pour les domaines d’application du règle­ment néces­si­tant une exper­tise de pointe (cf. article 106 du règle­ment 2017/745).

C’est pré­ci­sé­ment dans ce cadre régle­men­taire que s’inscrit mon entre­prise d’apprentissage pour l’année : GENOTROPY avec son DM-DIV, l’AIO RHD Fetal DNA Kit.

II) Présentation de l'organisme d'accueil et son produit

A) Présentation de GENOTROPY

1) Les missions de l'entreprise

GENOTROPY est une start-up fran­çaise éta­blie à Rouen (Nor­man­die) crée en novembre 2018 par M. Gré­go­ry RAUX, son pré­sident, qui reste le seul employé de l’entreprise jusqu’à aujourd’hui.

Depuis 2021, GENOTROPY com­mer­cia­lise en France un DM-DIV de diag­nos­tic du Rhé­sus D (RHD) fœtal ; ce kit ayant été conçu puis bre­ve­té par l’entreprise à la suite de plu­sieurs années de tra­vaux de R&D en interne.

Ce test est réa­li­sable chez les femmes enceintes de RHD néga­tif, dès la dou­zième semaine d’aménorrhée, par des labo­ra­toires d’analyse accré­di­tés par le COFRAC selon la norme NF EN ISO 15189 : 2022 « Labo­ra­toires de bio­lo­gie médi­cale -Exi­gences concer­nant la qua­li­té et la com­pé­tence » [19] pour réa­li­ser des tests pré­na­taux : c’est le cas de Labo­ra­toires de Bio­lo­gie Médi­cale (LBM) hos­pi­ta­liers ain­si que de labo­ra­toires d’analyses médi­cales pri­vés [20].

Par ailleurs, les tests de géno­ty­page du rhé­sus fœtal comme celui de GENOTROPY sont rem­bour­sés à 100% en France depuis juillet 2017 par l’Assurance Mala­die [21]; et depuis 2022 en Alle­magne [22], le pre­mier mar­ché du DM-DIV en Europe [4].

2) Analyse des forces et faiblesses de GENOTROPY

Une ana­lyse SWOT a été conduite (Figure 10) : elle per­met d’identifier les forces (« Strengths ») et fai­blesses (« Weak­nesses ») (des fac­teurs internes), menaces (« Threats »), et oppor­tu­ni­tés (« Oppor­tu­ni­ties ») (des fac­teurs externes) liées à l’organisation actuelle de GENOTROPY :

Figure 10 : Matrice SWOT de GENOTROPY (Source : auteure):

Cette ana­lyse met en évi­dence une entre­prise pro­met­teuse exis­tant déjà depuis plu­sieurs années et dont l’organisation future doit être déve­lop­pée si elle sou­haite prospérer.

B) Le produit de GENOTROPY : l'AIO-RHD Fetal DNA Kit

Il s’agit ici de pré­sen­ter le contexte cli­nique et le fonc­tion­ne­ment du pro­duit com­mer­cia­li­sé par GENOTROPY.

1) Contexte clinique de réalisation : les incompatibilités fœto-maternelles

Sur la mem­brane des éry­thro­cytes, peuvent être pré­sents ou absents un cer­tain nombre d’antigènes : par­mi ceux-ci, on retrouve l’antigène majeur RHD. Sa pré­sence fait que l’individu est dit RH posi­tif (RH :1), son absence RH néga­tif (RH : -1).

Il y a une incom­pa­ti­bi­li­té fœto-mater­nelle de RHD quand la femme enceinte est de RH : -1 et son fœtus de RH :1.

En effet, dans ce cas, la femme enceinte peut pro­duire des anti­corps contre les anti­gènes RHD de son fœtus lors d’un contact san­guin se pro­dui­sant prin­ci­pa­le­ment lors de l’accouchement ou d’une inter­rup­tion de gros­sesse (dans les deux cas, lors de l’expulsion du fœtus, le pla­cen­ta peut être per­tur­bé ce qui aug­mente le risque de pas­sage des glo­bules rouges fœtaux). Cette pro­duc­tion d’anticorps (ou « alloi­mu­ni­sa­tion ») engendre la des­truc­tion des éry­thro­cytes du fœtus : une ané­mie hémo­ly­tique sévère appa­raît alors, res­pon­sable de la Mala­die Hémo­ly­tique du Fœtus et du Nou­veau-né [23].

Cette ané­mie engendre géné­ra­le­ment la mort du fœtus en l’absence soit de trai­te­ment trans­fu­sion­nel in uté­ro (cura­tif) soit d’une injec­tion pré­ven­tive d’anticorps de pro­phy­laxie (ou Immu­no­glo­bu­lines anti-D) qui sup­prime le phé­no­mène d’alloimunisation. Des risques et effets indé­si­rables existent en lien avec cet injec­tion ; ils sont les même que ceux liés à la vaccination.

On com­prend de ce fait l’intérêt d’un diag­nos­tic pré­coce du RHD fœtal, qui s’il est néga­tif, per­met d’éviter l’injection inutile des Immu­no­glo­bu­lines anti-D chez la femme enceinte de RH :-1 [23].

2) Fonctionnement du kit de GENOTROPY

i) Extraction de l'ADN fœtal

Le pro­duit de GENOTROPY fonc­tionne à par­tir de l’ADN fœtal : celui-ci est extrait à par­tir du plas­ma issu d’un pré­lè­ve­ment san­guin effec­tué chez la femme enceinte de RH : -1 (non inva­sif), grâce à un kit d’extraction de l’ADN. Ce kit d’extraction n’est pas com­mer­cia­li­sé par GENOTROPY qui recom­mande sim­ple­ment à ses clients d’utiliser un kit mar­qué CE opti­mi­sé pour l’extraction d’ADN fœtal [20].

En France, les pré­lè­ve­ments san­guins pour dépis­ter les anti­corps irré­gu­liers sont obli­ga­toires chez les femmes enceintes de RH :-1 : au pre­mier tri­mestre et au cours des 6^e, 8^e et 9^e mois de gros­sesse [23]. Or, seul un cer­tain pour­cen­tage de ces femmes ont un fœtus RH : 1. Par consé­quent, la réa­li­sa­tion pré­coce du test de GENOTROPY chez ces femmes per­met aus­si d’éviter ces mul­tiples dépis­tages inutiles.

ii) Gène RHD

Sur l’ADN fœtal libre cir­cu­lant dans le plas­ma mater­nel, le kit de GENOTROPY détecte spé­ci­fi­que­ment les exons 5, 7 et 10 du gène RHD.

Les gènes RHD et RHCE, qui forment le locus RH, sont posi­tion­nés sur le chro­mo­some 1. Il s’agit de deux gènes sépa­rés par le gène SMP1 et pré­sen­tant 92% de simi­li­tudes [23] dans leurs séquences res­pec­tives de 10 exons. Le gène RHD pré­sente 2 boites rhé­sus en amont et en aval de sa séquence qui sont de même hau­te­ment homo­logues (Figure 11):

Figure 11 : Organisation génétique du locus RH (Source : thèse de doctorat de Fabien Sohet, 2008):

Les gènes RHD et RHCE codent res­pec­ti­ve­ment l’antigène RHD et l’antigène RHCE qui tra­versent la mem­brane des érythrocytes.

Chez les indi­vi­dus cau­ca­siens, le phé­no­type RH : -1 est pré­sent à une fré­quence de 15%, dans la popu­la­tion afri­caine à 8% et asia­tique à moins de 1% [20] [24]. Le cas le plus fré­quent expli­quant l’absence de l’antigène RHD est celui de la délé­tion totale et homo­zy­gote du gène RHD.

iii) Principe de fonctionnement du kit de GENOTROPY

Grâce au kit de GENOTROPY, les exons 5, 7 et 10 du gène RHD de l’ADN fœtal, sont ampli­fiés par tech­nique de « Poly­me­rase Chain Reac­tion » (PCR) au sein d’un appa­reil pro­gram­mable, un ther­mo­cy­cleur. Cette tech­nique per­met en effet l’amplification, grâce à l’utilisation d’une enzyme Taq poly­mé­rase ther­mo­ré­sis­tante, d’une région spé­ci­fique d’un acide nucléique don­né afin d’en obte­nir une quan­ti­té suf­fi­sante pour le détec­ter et l’étudier. Un cycle de PCR com­prend trois étapes, toutes effec­tuées à des tem­pé­ra­tures dif­fé­rentes afin de contrô­ler l’activité enzymatique :

• Déna­tu­ra­tion : les doubles brins d’ADN sont sépa­rés l’un de l’autre ;
• Hybri­da­tion : des amorces spé­ci­fiques se couplent à chaque frag­ment d’ADN ;
• Poly­mé­ri­sa­tion : les frag­ments d’ADN sont répli­qués par l’enzyme à par­tir des amorces et des oli­go­nu­cléo­tides pré­sents dans le milieu de réaction.

Dans le cas de GENOTROPY, le type de PCR uti­li­sé est la PCR en temps réel ou q-PCR : cela signi­fie que la quan­ti­té d’ADN est mesu­rée à chaque cycle de PCR grâce à un « repor­ter » fluo­res­cent. Le Ct est le nombre de cycles de PCR à par­tir duquel le signal de fluo­res­cence qu'il émet est sta­tis­ti­que­ment dif­fé­rent du bruit de fond repré­sen­té par la ligne seuil sur le gra­phique ci-des­sous (Figure 12):

Figure 12 : Courbe de suivi d'amplification de la PCR représentant l'intensité de fluorescence en fonction du nombre de cycles de PCR (Source : Thèse de Mariko Matsui, Novembre 2009):

iv) Méthode d'analyse post-PCR

En fin de la réac­tion de PCR, une ana­lyse « High Reso­lu­tion Melt » (HRM) (en fran­çais : fusion à haute réso­lu­tion) est réa­li­sée, éga­le­ment dans le ther­mo­cy­cleur. Cela signi­fie que les pro­duits de la PCR, les ampli­cons, sont sou­mis à une aug­men­ta­tion de tem­pé­ra­ture pro­gres­sive pro­vo­quant une sépa­ra­tion des deux brins d’ADN appe­lée fusion. Cette fusion est obser­vable en temps réel grâce à des colo­rants inter­ca­lants ayant la pro­prié­té d’augmenter en fluo­res­cence lorsque fixés à de l’ADN double brin. En revanche, lorsqu’il n’y a pas de double brin, les inter­ca­lants ne peuvent pas se fixer ; par consé­quent, la fluo­res­cence est faible.

La courbe repré­sen­tant l’intensité de fluo­res­cence en fonc­tion de la tem­pé­ra­ture est appe­lée courbe de fusion (Figure 13).

Figure 13 : Courbe de fusion obtenue avec la technique de HRM (Source : Wikipedia, page "High Resolution Melt"):

Le Tableau 4 ci-des­sous montre plu­sieurs déri­vées de cette courbe de fusion : ces déri­vées sont appe­lées courbes d’analyse. Elles per­mettent de mettre en évi­dence les pics cor­res­pon­dant aux tem­pé­ra­tures de fusion de chaque exon du gène RHD (Tableau 4).

Tableau 4 : Différents cas obtenus suite à la réalisation du test de GENOTROPY (Source : auteure d'après le manuel utilisateur de GENOTROPY):

C) Le positionnement réglementaire de GENOTROPY

1) Rôle exercé par l'entreprise dans le cadre de la directive et du Règlement

GENOTROPY pos­sède le sta­tut de « fabri­cant » au regard de la direc­tive 98/79/CE et du règle­ment euro­péen 2017/746 bien que l’entreprise sous-traite la fabri­ca­tion de son kit car la défi­ni­tion n’exige pas qu’il fabrique son pro­duit ; il peut aus­si le faire fabri­quer (défi­ni­tion à l’article 2.23 du RDM-DIV).

2) Certifications possédées par l'entreprise selon la directive

D’une part, GENOTROPY pos­sède un Sys­tème de Mana­ge­ment de la Qua­li­té (SMQ) cer­ti­fié EN ISO 13485 : 2016 par un ON depuis 2021 ; sa cer­ti­fi­ca­tion ayant été renou­ve­lée en sep­tembre 2023 pour un second cycle de 3 ans. Dans le cadre de la pro­cé­dure d’évaluation de la confor­mi­té effec­tuée sous direc­tive (Annexe IV, Assu­rance de la Qua­li­té com­plète), ce SMQ est aus­si cou­vert par un cer­ti­fi­cat UE rela­tif au sys­tème de ges­tion de la qualité.

D’autre part, le pro­duit de GENOTROPY est consi­dé­ré comme un DM-DIV : un « kit » com­po­sé d’un ensemble de « réac­tifs » (et non « ins­tru­ments »), exclu­si­ve­ment des­ti­nés à un usage pro­fes­sion­nel (et non « pro­fane »). Ce pro­duit a fait l’objet d’une docu­men­ta­tion tech­nique éva­luée sous direc­tive, à l’origine d’un autre cer­ti­fi­cat UE.

Par consé­quent, aujourd’hui, GENOTROPY pos­sède 3 cer­ti­fi­cats avec dif­fé­rentes durées de validité.

3) Statut du dispositif de GENOTROPY en période de transition

Selon le règle­ment euro­péen 2017/746, un DM-DIV peut avoir 3 sta­tuts dif­fé­rents. Alors que les deux pre­miers cas concernent des dis­po­si­tifs qui exis­taient déjà sous direc­tive, le troi­sième cas s’applique aux DM-DIV nouveaux :

• Cas n°1 : « Old device » (ou dis­po­si­tif ancien) : il s’agit d’un dis­po­si­tif qui a été mis sur le mar­ché avant le 26 mai 2022 sous la direc­tive et qui est res­té pré­sent sur le mar­ché depuis cette date ;
• Cas n°2 : « Lega­cy device » : c’est un pro­duit qui rem­plit deux conditions :
  • Il est pla­cé sur le mar­ché après le 26 mai 2022 et jusqu’à la fin de sa période de tran­si­tion confor­mé­ment aux dis­po­si­tions tran­si­toires du Règlement ;
  • Ce dis­po­si­tif est :
    • Soit cou­vert par un cer­ti­fi­cat UE valide déli­vré par un ON avant le 26 mai 2022 selon la directive ;
    • Soit cou­vert par une décla­ra­tion de la confor­mi­té éta­blie avant le 26 mai 2022 selon la direc­tive et aura une pro­cé­dure d’évaluation de la confor­mi­té au RDM-DIV qui néces­si­te­ra l’intervention d’un ON ;
• Cas n°3 : « IVDR device » : c’est un dis­po­si­tif nou­veau mis sur le mar­ché après le 26 mai 2022 confor­mé­ment au RDM-DIV.

Le pro­duit de GENOTROPY fait donc par­tie de la deuxième caté­go­rie : les « Lega­cy devices ».

4) Classe et procédure d'évaluation de la conformité du dispositif sous le Règlement

GENOTROPY a iden­ti­fié la règle de clas­si­fi­ca­tion 2 tiret 2 de l’Annexe VIII du règle­ment comme étant appli­cable à son pro­duit : « Les dis­po­si­tifs des­ti­nés à être uti­li­sés pour déter­mi­ner les groupes san­guins (…) relèvent de la classe C, sauf s’ils sont des­ti­nés à la déter­mi­na­tion d’un des mar­queurs sui­vants : (…) – sys­tème Rhé­sus [RH1 (D) (…)] » [6].

Par consé­quent, le pro­duit com­mer­cia­li­sé de GENOTROPY sera en classe D sous le RDM-DIV ; une classe de risque aux exi­gences ren­for­cées par rap­port à sa classe selon l’annexe II de la direc­tive 98/79/CE : la liste A qui inclut à son pre­mier tiret les « réac­tifs (…) pour la déter­mi­na­tion des groupes san­guins sui­vants : (…) rhé­sus (C,c, D, E, e) » [7].

De plus, le pro­duit de GENOTROPY, qui est en classe D sous règle­ment, est enca­dré par des spé­ci­fi­ca­tions géné­rales com­munes (une pos­si­bi­li­té exis­tant en plus des normes har­mo­ni­sées pour être conforme aux exi­gences régle­men­taires) sous ce même texte. Ces spé­ci­fi­ca­tions géné­rales com­munes sont énon­cées aux Annexes I et II du règle­ment d’exécution 2022/1107 de la Com­mis­sion Euro­péenne [9].

En consé­quence, pour son DM-DIV, GENOTROPY devra suivre, la pro­cé­dure d’évaluation de la confor­mi­té au RDM-DIV qui com­prend les trois axes sui­vants (Figure 14):

Figure 14 : Illustration des trois composantes de la procédure d'évaluation de la conformité du dispositif de GENOTROPY au règlement 2017/746 (Source : auteure d'après l'article 48 du RDM-DIV):

III) Présentation et analyse des missions réalisées

A) Les dispositions transitoires prévues par le Règlement 2017/746

Ayant ain­si ana­ly­sé com­ment le pro­duit de GENOTROPY a été éva­lué sous la direc­tive, quel est son sta­tut en période de tran­si­tion et com­ment il sera éva­lué selon le règle­ment 2017/746, ma pre­mière tâche en appren­tis­sage a été de com­prendre quelles sont les dates impor­tantes liées à la tran­si­tion au-delà du 26 mai 2022 ain­si que les condi­tions d’application de celles-ci.

1) Les articles 110, 112 et 113 du Règlement

On compte aujourd’hui plu­sieurs révi­sions du RDM-DIV depuis son entrée en vigueur en 2017 :

• Par des Règle­ments : par exemple, le règle­ment 2022/112 du 25 jan­vier 2022 ;
• Par des Règle­ment d’Exécution : par exemple, le règle­ment d’exécution 2023/607 du 15 mars 2023 ;
• Par des Règle­ments délé­gués : par exemple, le règle­ment délé­gué 2023/503 du 1^er décembre 2022 ;
• Par des rec­ti­fi­ca­tifs au règle­ment : par exemple, le rec­ti­fi­ca­tif du 27 décembre 2019.

La ver­sion du RDM-DIV à uti­li­ser est la ver­sion conso­li­dée (ver­sion sans effet juri­dique) la plus récente qui ras­semble toutes ses modi­fi­ca­tions, celle du 20 mars 2023 [25]. En par­ti­cu­lier, l’article 110 fixe les dis­po­si­tions tran­si­toires appli­cables aux « Lega­cy devices ».

À par­tir d’une ana­lyse de cette ver­sion conso­li­dée, il est ain­si pos­sible de répondre à plu­sieurs questions :

• Pour com­bien de temps sont encore valables les cer­ti­fi­cats déli­vrés selon la direc­tive 98/79/CE (article 110.2 du RDM-DIV) ?

Le Règle­ment dis­tingue 3 cas :

• Cer­ti­fi­cats déli­vrés avant le 25 mai 2017 : valides jusqu’à la fin de période indi­quée dessus ;
• Cer­ti­fi­cats déli­vrés avant le 25 mai 2017 confor­mé­ment à l’annexe VI : inva­li­dés au plus tard le 27 mai 2025 ;
• Cer­ti­fi­cats déli­vrés après le 25 mai 2017 : inva­li­dés au plus tard le 27 mai 2025.

• Jusqu’à quand le fabri­cant peut-il mettre son DM-DIV en ser­vice ou le mettre sur le mar­ché en Europe ?

En règle géné­rale, il est pos­sible de conti­nuer à mettre en ser­vice ou mettre sur le mar­ché tant que le cer­ti­fi­cat pro­duit (=cer­ti­fi­cat émis suite à l’évaluation de la Docu­men­ta­tion Tech­nique) déli­vré selon la direc­tive 98/79/CE est valide. Le Règle­ment ne donne plus de date limite (article 110.4 du RDM-DIV).

Il est à noter que les termes « mis sur le mar­ché » et « mis en ser­vice » sont res­pec­ti­ve­ment défi­nis aux points 21 et 22 de l’article 2 du RDM-DIV.

Tou­te­fois, il y a une excep­tion à cette règle géné­rale : le cas des dis­po­si­tifs pour les­quels (article 110.3 3^ème para­graphe du RDM-DIV) :

• La pro­cé­dure d’évaluation de la confor­mi­té pré­vue par la direc­tive 98/79/CE ne néces­si­tait pas l’intervention d’un ON [25] ;
• La décla­ra­tion de confor­mi­té confor­mé­ment à la direc­tive 98/79/CE a été éta­blie avant le 26 mai 2022 ;
• La pro­cé­dure d’évaluation de la confor­mi­té au RDM-DIV néces­site l’intervention d’un ON.

Pour ces dis­po­si­tifs, les dates limites de mise sur le mar­ché ou mise sur le ser­vice sont les sui­vantes (Tableau 5) :

Tableau 5 : Périodes de transition de certains DM-DIV (Source : auteure d'après le RDM-DIV):

Ces dif­fé­rentes dates cor­res­pondent aux fins res­pec­tives des périodes de tran­si­tion de ces DM-DIV vers le Règlement.

• À quelles condi­tions les DM-DIV peuvent-ils béné­fi­cier de la pro­lon­ga­tion des périodes de tran­si­tion au-delà du 26 mai 2022 ?

Il y a 3 condi­tions (d’après le pre­mier et qua­trième para­graphe de l’article 110.3 du RDM-DIV) :

• Les DM-DIV conti­nuent de res­pec­ter la direc­tive 98/79/CE ;
• Il n’y a pas de chan­ge­ment signi­fi­ca­tif dans leur concep­tion et leur finalité ;
• Les exi­gences du RDM-DIV rela­tives à la Sur­veillance Après Com­mer­cia­li­sa­tion, à la vigi­lance et à l’enregistrement des opé­ra­teurs éco­no­miques et des dis­po­si­tifs sont appli­quées en rem­pla­ce­ment des exi­gences cor­res­pon­dantes de la direc­tive 98/79/CE [25].

Il est à pré­ci­ser que les notions de « sur­veillance après cer­ti­fi­ca­tion » et « sur­veillance du mar­ché » sont des mis­sions res­pec­ti­ve­ment réa­li­sées par les ON et Auto­ri­tés Com­pé­tentes. Elles ne concernent pas les fabricants.

2) L'ordonnance n°2022-1186 (article 15)

Les fabri­cants fran­çais doivent effec­tuer une veille régle­men­taire et nor­ma­tive sur tous les textes pou­vant impac­ter leur acti­vi­té et leur pro­duit : des textes d’origine inter­na­tio­nale, euro­péenne comme le RDM-DIV et fran­çaise comme le Code de la San­té Publique.

À l’échelle fran­çaise, il y a notam­ment l’ordonnance n°2022-1086 (cf. Annexe) qui a été adop­tée afin de :

• Mettre en cohé­rence le droit fran­çais, plus pré­ci­sé­ment le Code de la San­té Publique, au Règle­ment euro­péen 2017/746 [26] ;
• Abro­ger les articles de trans­po­si­tion de la directive ;
• Intro­duire des dis­po­si­tions com­plé­men­taires au Règle­ment euro­péen 2017/746.

Dans cette ordon­nance entrée en vigueur le 31 juillet 2022, l’article 15 est à prendre en compte de façon par­ti­cu­lière car il concerne les dis­po­si­tions tran­si­toires pré­vues à l’article 110 du RDM-DIV.

3) Résultats pour GENOTROPY et son Legacy Device

Les deux cer­ti­fi­cat UE pos­sé­dés par GENOTROPY ont été émis avant le 25 mai 2017 confor­mé­ment à l’Annexe IV de la direc­tive 98/79/CE. Par consé­quent, ils res­tent valables jusqu’à la fin de période indi­quée des­sus c’est-à-dire : le 26 mai 2025.

Le pro­duit de GENOTROPY peut donc être mis en ser­vice ou mis sur le mar­ché jusqu’au 26 mai 2025 avec ses cer­ti­fi­cats actuels. À cet effet, il doit obéir à l’ensemble des condi­tions régle­men­taires d’application obligatoire.

Dans ce cadre, l’objectif de ma mis­sion glo­bale durant l’année d’apprentissage a été le suivant :

Mettre à jour le SMQ de la socié­té confor­mé­ment à la norme EN ISO 13485 : 2016 + A11 : 2021* ain­si qu’aux exi­gences régle­men­taires appli­cables Afin de pou­voir pour­suivre la mise sur le mar­ché du DM-DIV de l’entreprise jusqu’à la fin de sa période de transition

Dans cette démarche, a été employé le guide MDCG 2022-8 dont l’annexe liste l’ensemble des exi­gences appli­cables aux DM-DIV « lega­cy devices »[27].

La mise à jour du SMQ selon l’EN ISO 13485 : 2016 n’est pas une obli­ga­tion sur­tout chez GENOTROPY où le SMQ est déjà cer­ti­fié selon la norme. Néan­moins, dans la start-up, dans un objec­tif d’amélioration conti­nue, le choix a été fait de la faire en com­bi­nai­son avec l’application des exi­gences règle­men­taires en matière de qua­li­té (grâce à l’amendement A11) ain­si que des exi­gences pure­ment régle­men­taires liées à la tran­si­tion (Sur­veillance Après Com­mer­cia­li­sa­tion, vigilance…).

Par ailleurs, pour ce tra­vail, a été employée la ver­sion euro­péenne de la norme (qui est donc réfé­ren­cée ci-des­sous) car l’ON de GENOTROPY éva­lue son SMQ selon cette ver­sion. Néan­moins, il est à noter que les exi­gences de cette ver­sion euro­péenne de 2016 sont stric­te­ment les mêmes que celles de la ver­sion fran­çaise de 2016.

4) Stratégie d'action globale pour l'implémentation des exigences

Une Pla­ni­fi­ca­tion Dyna­mique Stra­té­gique (PDS) (Figure 15) a été réa­li­sée afin de recher­cher les enjeux liés à cette mis­sion et les par­ta­ger à l’ensemble de l’équipe de GENOTROPY :

Figure 15 : Planification Dynamique Stratégique associée à la mission (Source : auteure)

On note­ra l’ordre de prio­ri­té qui a été don­né aux dif­fé­rentes tâches qui ont com­po­sé ma mis­sion (Figure 16):

Figure 16 : Ordre de priorité dans la réalisation des tâches de la mission (Source : auteure):

Les tâches 1 et 2 sont pré­sen­tées dans la par­tie B de ce rap­port tan­dis que la tâche 3 se trouve dans la par­tie C.

B) Mettre à jour un Système de Management de la Qualité conformément à la norme EN ISO 13485 : 2016 et à son amendement A11

Les deux pre­mières tâches (Tâche 1 et Tâche 2) de ma mis­sion ayant fait appel à l’EN ISO 13485 : 2016 ain­si qu’à son amen­de­ment A11 de 2021, une pré­sen­ta­tion géné­rale de cette norme s’impose.

1) Présentation générale de la norme

Fon­dée sur les exi­gences de la norme ISO 9001 : 2008 « Sys­tème de mana­ge­ment de la qua­li­té » qui est géné­rique, la norme EN ISO 13485 : 2016 « Dis­po­si­tifs Médi­caux – Sys­tèmes de mana­ge­ment de la qua­li­té- Exi­gences à des fins régle­men­taires » est une norme qui s’adresse à tout orga­nisme (quel que soit sa taille ou sa nature) ayant une action sur une ou plu­sieurs étapes du cycle de vie d’un DM/DM-DIV, de la R&D à la réforme. Sont donc tous autant concer­nés le fabri­cant de DM/DM-DIV, le dis­tri­bu­teur, le man­da­taire, l’importateur et tous les éven­tuels pres­ta­taires d’activités asso­ciées : par exemple, les pres­ta­taires de sup­port technique.

L’objectif de la norme est de four­nir à tous ces acteurs les exi­gences à res­pec­ter, pour leur SMQ, afin de démon­trer qu’ils sont conformes aux exi­gences des clients et aux exi­gences règle­men­taires applicables.

La norme EN ISO 13485 : 2016 est une norme har­mo­ni­sée au titre du RDM-DIV. Comme toute norme har­mo­ni­sée, elle est iden­ti­fiée par une déci­sion d’exécution de la Com­mis­sion Euro­péenne : la déci­sion (UE) 2022/729.

Être une norme har­mo­ni­sée signi­fie qu’elle four­nit une pré­somp­tion de confor­mi­té à cer­taines des exi­gences du Règle­ment ; ici celles rela­tives à la qua­li­té. Pour connaître ces exi­gences, le fabri­cant doit se réfé­rer à l’amendement A11 qui lui a été ajou­té en sep­tembre 2021. Cet amen­de­ment contient deux annexes Z (Z indique le fait que la norme est har­mo­ni­sée au titre d’un règle­ment) : l’annexe ZA pour le règle­ment 2017/745 (RDM) et l’annexe ZB pour le règle­ment 2017/746 (RDM-DIV).

Dans chaque annexe Z, plu­sieurs tableaux relient la norme aux exi­gences des règle­ments : c’est-à-dire les exi­gences décrites à l’article 10, les annexes IX et XI. Chaque tableau décrit 3 cas pos­sibles : « cou­vert », « partiel­le­ment cou­vert » et « non cou­vert » (Figure 17):

Figure 17 : Correspondance entre la norme EN ISO 13485 : 2016 et l'article 10 du Règlement 2017/746 (Source : Amendement A11 de la norme):

Pour les deux der­niers cas, « par­tiel­le­ment cou­vert » et « non cou­vert », le fabri­cant doit donc mettre en place, en plus de la norme (quand il a fait le choix de l’appliquer), des « mesures sup­plé­men­taires » afin que son SMQ soit en confor­mi­té totale aux exi­gences du RDM-DIV.

Cette mise en place repré­sente un tra­vail consé­quent de lec­ture et com­pré­hen­sion des textes qu’il faut donc implé­men­ter par paliers pour ne pas se perdre (Figure 16).

2) Situation de départ chez GENOTROPY : un système qualité certifié mais améliorable

Pour avoir une idée d’ensemble de la com­pa­ti­bi­li­té du SMQ de GENOTROPY avec l’EN ISO 13485 :2016, a été effec­tué, au début de la démarche, un auto­diag­nos­tic du SMQ en uti­li­sant l’onglet « Éva­lua­tion rapide » (regrou­pe­ment de 72 cri­tères sur les 227 de la norme) d’un outil Excel réa­li­sé par des étu­diants de l’UTC en décembre 2017 [28].

À la suite de l’évaluation rapide, l’onglet résul­tat a figu­ré le graphe radar sui­vant (Figure 18):

Figure 18 : Résultat de l'autodiagnostic de départ du SMQ de GENOTROPY selon la norme EN ISO 13485 : 2016 (Source : auteure d'après l'outil Excel):

Le résul­tat glo­bal était « convain­cant » ce qui est cohé­rent avec le fait que le SMQ est déjà cer­ti­fié. Néan­moins, comme pré­ci­sé par l’outil, « convain­cant » signi­fie éga­le­ment que des amé­lio­ra­tions peuvent encore être apportées.

À par­tir de ce résul­tat, la tâche 1 a cor­res­pon­du à la mise à jour du sys­tème qua­li­té de GENOTROPY confor­mé­ment aux exi­gences de l’EN ISO 13485 : 2016.

Dans le cas de GENOTROPY, c’est le manuel qua­li­té qui reprend ces exi­gences dans l’ordre, de la sec­tion 4 « Sys­tème de mana­ge­ment de la qua­li­té » à la sec­tion 8 « Mesu­rage, ana­lyse et amé­lio­ra­tion » de la norme. Celui-ci a par consé­quent été mis à jour durant cette tâche.

3) Méthodologie choisie

Pour pré­sen­ter la métho­do­lo­gie employée à cet effet, un exemple concret est uti­li­sé : celui du para­graphe 8.2.4 « Audit interne » de l’EN ISO 13485 : 2016.

i) Tâche n°1 : mise à jour du système qualité conformément à l'EN ISO 13485 : 2016

Pour la tâche n°1 (Figure 19), la métho­do­lo­gie employée a com­pris 3 étapes.

Figure 19 : Illustration de la tâche n°1 de la mission (Source : auteure):

Étape 1 : répond-on aux bien exi­gences de l’EN ISO 13485 : 2016 dans le Manuel Qualité ?

Dans cette étape 1, il a été mené, pour chaque sec­tion du Manuel Qua­li­té, une com­pa­rai­son de l’existant par rap­port aux exi­gences de la norme afin d’en déduire quels sont les écarts et de les cor­ri­ger (Figure 20).

Figure 20 : Illustration de la méthodologie suivie pour mettre à jour le Manuel Qualité de GENOTROPY selon l'EN ISO 13485 : 2016 (Source : auteure):

Étape 2 : pos­sède t’on les docu­ments deman­dés par la norme dans le sys­tème qua­li­té (docu­ments que l’on relie aux para­graphes cor­res­pon­dants du Manuel Qualité) ?

Dans cette étape 2, une atten­tion par­ti­cu­lière a été don­née, pour chaque sec­tion du Manuel Qua­li­té, aux exi­gences docu­men­taires de la norme grâce à l’analyse nor­ma­tive opé­ra­tion­nelle de celle-ci.

Une ana­lyse nor­ma­tive opé­ra­tion­nelle est un pro­ces­sus qui peut être appli­qué afin de sim­pli­fier la connais­sance et la com­pré­hen­sion d’exigences nor­ma­tives. Pour chaque sous-article du texte, un code cou­leur est uti­li­sé pour iden­ti­fier les élé­ments clefs de l’exigence :

• Les action à réa­li­ser : ci-des­sous en vert ;
• Sur quoi : ci-des­sous en bleu ;
• Les docu­ments deman­dés par la norme : ci-des­sous en rouge ;
• Les éven­tuels élé­ments condi­tion­nels à l’application des exi­gences : ci-des­sous en violet.

Enfin, dans toute ana­lyse nor­ma­tive opé­ra­tion­nelle, le sous para­graphe de la norme est aus­si résu­mé en un objec­tif syn­thé­tique : en jaune ci-dessous.

La figure 21 montre le cas de l’analyse nor­ma­tive opé­ra­tion­nelle appli­quée au sous para­graphe 8.2.4 « Audit interne » de l’EN ISO 13485 : 2016 (Figure 21) :

Figure 21 : Illustration du principe de l'analyse normative opérationnelle appliqué à un sous article de l'EN ISO 13485 : 2016 (Source : cours de Jean Matthieu Prot, UTC 2023):

Ain­si, à par­tir de cet exemple, s'est posée la ques­tion sui­vante. Le SMQ de GENOTROPY contenait-il :

• Une pro­cé­dure pour les audits internes ;
• Un pro­gramme d’audit mis à jour annuellement ;
• Des enre­gis­tre­ments de tous les audits et de leurs résultats ?

Cela était bien le cas ici.

Étape 3 : le conte­nu des docu­ments deman­dés est-il cohé­rent avec la sec­tion cor­res­pon­dante du Manuel Qualité ?

Dans l’étape 3, après avoir véri­fié la pré­sence des docu­ments deman­dés par l’EN ISO 13485 : 2016 dans le sys­tème qua­li­té, il a été véri­fié que leur conte­nu était ali­gné avec la sec­tion cor­res­pon­dante du Manuel Qualité.

Pour le même exemple qu’au-dessus, le cas des audits internes, les enre­gis­tre­ments des audits et de leurs résul­tats ont ain­si été relus pour obser­ver s’ils conte­naient bien une « iden­ti­fi­ca­tion des pro­ces­sus et des domaines audi­tés ain­si que les conclu­sions » des audits.

ii) Tâche n°2 : application des exigences réglementaires en matière de qualité grâce à l'A11 de l'EN ISO 13485:2016 :

La deuxième tâche a concer­né la thé­ma­tique sui­vante (Figure 22) :

Figure 22 : Illustration de la tâche n°2 de la mission (Source : auteure):

Pour cette deuxième tâche, il a été fait appel à l’amendement A11 de l’EN ISO 13485 : 2016. La der­nière colonne « Remarques/Notes » de chaque tableau des annexes Z de cet amen­de­ment a été par­ti­cu­liè­re­ment utile car elle indique à quel degré chaque exi­gence régle­men­taire liée à la qua­li­té est cou­verte par l’EN ISO 13485 et sur­tout ce qui est man­quant et donc à implé­men­ter en plus de la norme.

Dans l’exemple ci-des­sous (Figure 23), on voit que le point 2.2 deuxième para­graphe (b) tiret 2 de l’annexe IX du Règle­ment est entiè­re­ment cou­vert par, entre autres, le para­graphe 8.2.4 « Audit interne » de l’EN ISO 13485 : 2016.

Figure 23 : Exemple d'exigence réglementaire couverte par le paragraphe 8.2.1 "Audit interne" de l'EN ISO 13485 : 2016 (Source : Amendement A11 de la norme):

Il n’y a donc pas de mesures sup­plé­men­taires à mettre en place par le fabri­cant pour ce point en particulier.

Pour cette tâche n°2, chez GENOTROPY, a été fait le choix de créer un enre­gis­tre­ment tra­çant la démarche de mise en confor­mi­té aux exi­gences régle­men­taires en matière de qua­li­té ; cet enre­gis­tre­ment com­prend le tableau sui­vant (Tableau 6) :

Tableau 6 : Extrait de la matrice de traçabilité crée chez GENOTROPY pour l'article 10 et l'annexe IX du RDM-DIV (Source : auteure):

De plus, pour res­pec­ter les délais liés aux audits, dans ce même docu­ment, les mesures sup­plé­men­taires à mettre en place ont été regrou­pées par docu­ment du sys­tème qua­li­té impac­té. En effet, la simple lec­ture de l’article 10 et l’annexe IX per­met de voir qu’il s’agit de deux para­graphes du Règle­ment aux nom­breux points communs.

Il est à noter que, pour GENOTROPY, cette tâche n°2 n’a pas concer­né l’annexe XI du RDM-DIV puisque étant en classe D, la pro­cé­dure d’évaluation de la confor­mi­té de son DM-DIV au nou­veau Règle­ment se fera exclu­si­ve­ment selon l’annexe IX.

4) Résultats : un système qualité conforme

En fin de la démarche, un auto­diag­nos­tic du sys­tème qua­li­té a été refait en uti­li­sant le même outil qu’au départ (Figure 24).

Figure 24 : Résultat de l'autodiagnostic de départ du SMQ de GENOTROPY selon la norme EN ISO 13485 : 2016 (Source : auteure d'après l'outil Excel):

Par rap­port à la situa­tion de départ, cet auto­diag­nos­tic montre qu’il y a eu une pro­gres­sion dans la confor­mi­té du SMQ avec les exi­gences de l’EN ISO 13485 : 2016 de façon glo­bale ain­si que pour chaque article de la norme. Ain­si, le SMQ de GENOTROPY est main­te­nant qua­li­fié de « conforme » et non plus « convain­cant ».

C) Les exigences réglementaires applicables pendant la période de transition

Les annexes IX et XI du RDM-DIV ain­si que l’article 10 ne sont tou­te­fois pas les seuls para­graphes du Règle­ment à consi­dé­rer en périodes de tran­si­tion pour les DM-DIV « lega­cy devices ».

Ces para­graphes dont il est ques­tion ont fait l’objet de la tâche 3 de ma mis­sion ; tâche qui est inti­tu­lée « appli­ca­tion des exi­gences régle­men­taires propres à la tran­si­tion » (Figure 25).

Figure 25 : Illustration de la tâche n°3 de la mission (Source : auteure):

Les exi­gences régle­men­taires liées à la tran­si­tion des « lega­cy devices » sont retrou­vées au para­graphe 3 de l’article 110 « Dis­po­si­tions tran­si­toires » du RDM-DIV, il s’agit des exi­gences relatives :

• À la SAC ;
• À la vigilance ;
• À l'enregistrement des opé­ra­teurs éco­no­miques et des dispositifs.

Ces exi­gences s'appliquent en rem­pla­ce­ment des exi­gences cor­res­pon­dantes dans la direc­tive 98/79/CE. Elles cor­res­pondent aux condi­tions qui sont aujourd’hui à res­pec­ter pour pou­voir béné­fi­cier de la pro­lon­ga­tion des périodes de tran­si­tion au-delà du 26 mai 2022.

1) Le système de Surveillance Après Commercialisation sous le Règlement

i) Situation de départ : un système de SAC partiel face aux exigences réglementaires

La SAC n’est pas une nou­veau­té intro­duite par le Règle­ment ; il s’agit d’une exi­gence qui exis­tait déjà sous la direc­tive 98/79/CE ; en effet, d’après l’annexe III du texte : « Le fabri­cant met en place et tient à jour une pro­cé­dure sys­té­ma­tique d'examen des don­nées acquises sur les dis­po­si­tifs depuis leur pro­duc­tion » [7].

De plus, cette exi­gence est aujourd’hui appli­cable à tous les DM-DIV sans exception.

Pour ces deux rai­sons, j’ai obser­vé que GENOTROPY pos­sé­dait déjà, à mon arri­vée en sep­tembre 2023, un sys­tème de SAC mis en place. Cepen­dant, sa mise en place n’était que par­tielle (Figure 26):

Figure 26 : Diagramme d'Ishikawa réalisé afin de déterminer les causes de non achèvement du système de SAC de GENOTROPY (Source : auteure):

*Il est à noter que l’envoi de don­nées cli­niques par le client est cru­cial pour gérer la SAC et l’amélioration conti­nue chez GENOTROPY car il s’agit d’une start-up avec un seul client qui n’a jamais eu ni de récla­ma­tions sur ses pro­duits ni ren­con­tré aucun inci­dent de vigilance.

ii) Méthodologie choisie : se recentrer sur le Règlement 2017/746

Afin de par­ve­nir à un sys­tème de SAC 100% com­pa­tible avec le RDM-DIV chez GENOTROPY, une métho­do­lo­gie en 4 étapes a été sui­vie selon un cycle d’amélioration conti­nue ou de DEMING. Comme la démarche envi­sa­gée est une acti­vi­té stra­té­gique proche de l’audit/inspection, a été fait le choix de débu­ter ce cycle par le « C » ou « Check » don­nant ain­si un cycle CAPD (Figure 27) :

Figure 27 : Cycle de CAPD mise en œuvre chez GENOTROPY pour l'activité de SAC (Source : auteure):

Focus sur le « Check » du cycle :

La pre­mière étape du cycle de CAPD a été cru­ciale puisqu’elle a consis­té en une ana­lyse du RDM-DIV afin de mieux com­prendre le pro­ces­sus de SAC et les écarts de GENOTROPY par rap­port à ces attendus.

La SAC (cf. article 78 du RDM-DIV) : défi­ni­tion et repré­sen­ta­tion du sys­tème, champs d’application :

Ain­si, le sys­tème de SAC, tel que défi­ni dans le Règle­ment, est un pro­ces­sus dont l’objectif final est de sur­veiller et mesu­rer la qua­li­té, la sécu­ri­té et des per­for­mances du DM-DIV à par­tir du moment où il est sur le mar­ché de l’UE/dans la phase de post-pro­duc­tion. Ce pro­ces­sus d’examen des don­nées acquises sur le dis­po­si­tif depuis sa pro­duc­tion est :

• Sys­té­ma­tique (à réa­li­ser régulièrement) ;
• Proac­tif (et non réac­tif contrai­re­ment à la vigilance) ;
• Et docu­men­té.

Une repré­sen­ta­tion du sys­tème de SAC à implé­men­ter et mettre à jour sous le RDM-DIV peut être pro­duite (Figure 28) :

Figure 28 : Le système de SAC à mettre en place selon le Règlement 2017/746 (Source : article 78 du RDM-DIV):

Il est à noter que le résu­mé des carac­té­ris­tiques de sécu­ri­té et de per­for­mance (cf. article 29 du RDM-DIV) n’est pas appli­cable aux « Lega­cy devices » comme indi­qué dans le guide MDCG 2022-8 [27].

Enfin, selon le RDM-DIV, un sys­tème de SAC doit être construit pour chaque DM-DIV ; pro­por­tion­nel­le­ment à sa classe de risque (Tableau 7 ci-des­sous) et de manière appro­priée par rap­port à son type (cf. article 78 du RDM-DIV).

iii) Résultats obtenus : un système de SAC complet dont le maintien de la conformité doit maintenant être assuré

À la fin de la mise en œuvre du cycle de CAPD, a été obte­nu un sys­tème de SAC com­plet ; ce sys­tème ayant les carac­té­ris­tiques suivantes :

1) Chez GENOTROPY, il s’agit main­te­nant d’un sys­tème lié direc­te­ment au Manuel Qua­li­té (aupa­ra­vant mis à jour selon l’EN ISO 13485/l’annexe IX et l’article 10 du RDM-DIV) :

Tout d’abord, le sys­tème de SAC exi­gé par le RDM-DIV est lié direc­te­ment au para­graphe 8.2.1 « Retours d’information » de la norme EN ISO 13485 : 2016 :

• En effet, en élé­ments d’entrée du pro­ces­sus de retours d’information, le fabri­cant doit recueillir et sur­veiller, en autres, les don­nées pro­ve­nant des acti­vi­tés de « post­pro­duc­tion » par consé­quent des acti­vi­tés de SAC ;
• Au para­graphe 8.2.1, il s’agit de docu­men­ter les méthodes d’obtention et d’utilisation de ces infor­ma­tions : c’est ici qu’a été fait le lien avec le Plan de Sur­veillance Après Com­mer­cia­li­sa­tion car il liste pré­ci­sé­ment ces méthodes ;
• Au para­graphe 8.2.1, il s’agit enfin d’énoncer les élé­ments de sor­tie du pro­ces­sus de retours d’informations pour l’entreprise. Pour les don­nées pro­ve­nant des acti­vi­tés de SAC, il y a 2 types d’éléments de sortie :
  • Le pre­mier type englobe les exi­gences de l’EN ISO 13485 :2016 qui évoque, entre autres, la pos­si­bi­li­té d’utiliser les retours d’information afin de mettre à jour le pro­ces­sus de ges­tion des risques liés au DM-DIV, pro­ces­sus repris de la norme NF EN ISO 14971 : 2019 « Dis­po­si­tifs Médi­caux – Appli­ca­tion de la ges­tion des risques aux dis­po­si­tifs médi­caux » ;
  • Le second type englobe les exi­gences régle­men­taires pré­sentes à l’article 78 (Figure 28).

Ensuite, le sys­tème de SAC exi­gé par le RDM-DIV est aus­si en lien avec le para­graphe 8.2.2 « Trai­te­ments des récla­ma­tions » de la norme EN ISO 13485 :2016 :

• En effet, par­mi les retours d’information, cer­tains peuvent être clas­sés en tant que récla­ma­tions par le fabri­cant et les récla­ma­tions peuvent être sépa­rées en deux groupes en fonc­tion de leur ori­gine ; il peut s'agir de :
  • Récla­ma­tions liées à la vigilance ;
  • Récla­ma­tions issues de la col­lecte et de l’analyse des don­nées rela­tives aux acti­vi­tés de SAC. Le résul­tat et les conclu­sions de cette ana­lyse sont pré­sentes dans un autre docu­ment exi­gé par le RDM-DIV : le rap­port de Sur­veillance Après Com­mer­cia­li­sa­tion ou le Rap­port pério­dique actua­li­sé de sécu­ri­té (en anglais : PSUR, "Per­io­dic Safe­ty Update Report").

2) Chez GENOTROPY, le sys­tème de SAC com­prend désor­mais l’ensemble des livrables requis par le Règle­ment euro­péen 2017/746 à leur empla­ce­ment requis :

Les livrables requis sont indi­qués dans le RDM-DIV aux para­graphes suivants :

• Cha­pitre VII Sec­tion 1 « Sur­veillance après com­mer­cia­li­sa­tion » avec les articles 78 à 81 ;
• Annexe III « Docu­men­ta­tion Tech­nique rela­tive à la sur­veillance après com­mer­cia­li­sa­tion » ;
• Annexe XIII par­tie B du RDM-DIV « Sui­vi des per­for­mances après com­mer­cia­li­sa­tion ».

Confor­mé­ment à l’article 78 du RDM-DIV, ces livrables font par­tie inté­grante du SMQ du fabri­cant : le sys­tème qua­li­té et la docu­men­ta­tion tech­nique du pro­duit pour le mar­quage CE sous le Règle­ment (Tableau 7).

Tableau 7 : Livrables requis en matière de SAC selon le RDM-DIV et leurs conditions d'applicabilité (Source : Chapitre VII du RDM-DIV):

Pour le SPAC, il est à noter ce qui est écrit à l’Annexe XIII par­tie B sec­tion 8 du RDM-DIV : « Si le SPAC n'est pas jugé appro­prié pour un dis­po­si­tif don­né, une jus­ti­fi­ca­tion est four­nie et docu­men­tée dans le rap­port sur l'évaluation des per­for­mances » [6].

Chaque livrable du sys­tème de SAC peut être élaboré/mis à jour en uti­li­sant les guides sui­vants (Tableau 8) :

Tableau 8 : Guides MDCG utilisables pour obtenir un système de SAC entièrement compatible avec le RDM-DIV (Source : auteure):

Enfin, il peut être utile de créer des liens entre les livrables du sys­tème de SAC (Figure 29) :

Figure 29 : Logigramme illustrant les interactions entre les livrables requis du système de SAC (Source : auteure):

3) Une tâche res­tante vis-à-vis du sys­tème de SAC :

Vis-à-vis du sys­tème de SAC, une tâche est res­tée en sus­pens chez GENOTROPY.

En effet, l’entreprise n’est pas par­ve­nue à trans­mettre son PSUR à l’ON du fait de la non dis­po­ni­bi­li­té du por­tail élec­tro­nique de celui-ci qui est pour­tant en prin­cipe dédié à sa sou­mis­sion dans l’attente de la pleine fonc­tion­na­li­té d’EUDAMED.

Cette situa­tion peut sûre­ment s’expliquer par le fait que la rédac­tion d’un PSUR n’est que volon­taire pour les fabri­cants de « Lega­cy devices » comme indi­qué dans le guide MDCG 2022-8 : il pré­cise en effet que seul le rap­port de SAC est appli­cable aux "Lega­cy Devices" à condi­tion que le fabri­cant, comme GENOTROPY, pré­pare volon­tai­re­ment un PSUR. Ain­si, la rédac­tion d’un PSUR ne devient obli­ga­toire que lorsque le dis­po­si­tif devient un « IVDR Device » c’est-à-dire conforme au Règle­ment euro­péen 2017/746, avec pas­sage en classe C ou D.

On peut donc sup­po­ser que la trans­mis­sion du PSUR ne sera réa­li­sable que lorsque la période de tran­si­tion vers le Règle­ment euro­péen 2017/746 sera ter­mi­née : elle devrait dès lors être pos­sible soit par le por­tail élec­tro­nique de l’ON soit via EUDAMED pour revue de l’ON qui y ajou­te­ra son éva­lua­tion ; le PSUR et l’évaluation seront ensuite ren­dus dis­po­nibles aux auto­ri­tés com­pé­tentes tou­jours via EUDAMED.

Dans la tâche n°3, la seconde exi­gence à mettre en œuvre fait par­tie d’une des méthodes réac­tives (et non proac­tives) lis­tées dans le Plan de SAC afin de col­lec­ter les don­nées sur la qua­li­té, la sécu­ri­té et les per­for­mances du DM-DIV durant tout son cycle de vie : c’est la vigilance.

2) La vigilance sous le Règlement

i) Situation de départ : un système de vigilance présent dont la conformité avec le Règlement doit être vérifiée

Comme la SAC, la vigi­lance fait par­tie des res­pon­sa­bi­li­tés du fabri­cant de DM-DIV (cf. article 10.9 du RDM-DIV) indé­pen­dam­ment de sa loca­li­sa­tion (le Règle­ment inter­dit à l’article 11.4 de délé­guer, au repré­sen­tant auto­ri­sé, les obli­ga­tions en matière de vigilance).

Au sein de l’organisation du fabri­cant, c’est pré­ci­sé­ment la Per­sonne Char­gée de Veiller au Res­pect de la Règle­men­ta­tion (PCVRR) (cf. article 15 du RDM-DIV et guide MDCG 2019-7) qui assure la mise en place des exi­gences règle­men­taires de SAC et de vigi­lance. À noter que bien que les obli­ga­tions de SAC et de vigi­lance soient appli­cables aux « Lega­cy devices » et plus géné­ra­le­ment à tous les DM-DIV pla­cés sur le mar­ché, un PCVRR n’est pas exi­gé pour les « Lega­cy devices » comme indi­qué dans le guide MDCG 2022-8.

Chez GENOTROPY, à mon arri­vée, il y avait déjà un sys­tème de vigi­lance pré­sent comprenant :

• Une pro­cé­dure dédiée à la vigi­lance pour décrire les critères/délais régle­men­taires de noti­fi­ca­tion des dif­fé­rents inci­dents avec leurs défi­ni­tions légales ;
• Une PCVRR décla­rée aux auto­ri­tés par un for­mu­laire de l’ANSM [29] ain­si que par EUDAMED (cf. point 3) suivant);
• Un dos­sier avec les dif­fé­rents for­mu­laires des rap­ports de vigi­lance deman­dés par le RDM-DIV.

Avec la démarche enga­gée préa­la­ble­ment, mon objec­tif a été de m’assurer de la confor­mi­té totale de ce sys­tème avec le Règle­ment 2017/746. Il est à noter, qu’à l’heure actuelle, le guide MDCG 2023-3 « Ques­tions and ans­wers on vigi­lance terms and concepts as out­li­ned in the Regu­la­tion (EU) 2017/745 on medi­cal devices » est inuti­li­sable dans cette démarche, bien que cen­tral dans le cas des DM, car il ne com­prend pas dans son champs d’application le Règle­ment euro­péen 2017/746.

ii) Méthodologie choisie : appliquer l'outil de PDCA pour mieux comprendre les activités du processus de vigilance et leur enchaînement

La métho­do­lo­gie choi­sie chez GENOTROPY afin d’aboutir à un sys­tème com­plet de vigi­lance reprend l’outil de PDCA à savoir PLAN-DO-CHECK-ACT.

Étape 1 : CHECK : Com­pa­rai­son de l’existant avec les atten­dus du RDM-DIV [30] :

Cette étape a été réa­li­sée en ana­ly­sant le Règle­ment : plus pré­ci­sé­ment la sec­tion 2 du cha­pitre VII (articles 82 à 87). On retrouve aus­si la notion de vigi­lance des DM-DIV à la sec­tion 2 « Orga­ni­sa­tion de la réac­to­vi­gi­lance » (articles R5222-4 à R5222-11) du Code de la San­té Publique, les articles L.5222-2 à L.5222-4 inclus ain­si que l’article L. 5462 avec les sanc­tions (finan­cières et pénales) pré­vues en cas de man­que­ments aux obligations.

Après ana­lyse du RDM-DIV, on com­prend que la vigi­lance cor­res­pond aux signa­le­ments obli­ga­toires de cer­tains pro­blèmes liés au DM-DIV et révé­lés au cours de leur phase d’après com­mer­cia­li­sa­tion. La vigi­lance entre­prise par le fabri­cant est un pro­ces­sus en 4 acti­vi­tés (Figure 30):

Figure 30 : Les quatre activités du processus de vigilance selon le RDM-DIV ( Source : articles 82 à 87 du RDM-DIV):

Acti­vi­té 1 : Col­lecte d’informations :

La pre­mière acti­vi­té est tou­jours celle de la col­lecte d’informations dans le cadre du Plan de Sur­veillance Après Com­mer­cia­li­sa­tion ; toutes les infor­ma­tions rela­tives à des inci­dents doivent être consi­dé­rées. Le terme inci­dent est défi­ni à l’article 2.67 du RDM-DIV et ne doit pas être confon­du avec celui d’évènement indé­si­rable défi­ni à l’article 2.60 (en anglais, « adverse event ») uti­li­sé dans le contexte des études de per­for­mance menées avant la mise sur le mar­ché (cf. article 76 du RDM-DIV). Mal­gré cette dif­fé­rence, l’utilisation de la ter­mi­no­lo­gie pour les décla­ra­tions des effets adverses caté­go­ri­sés de l’IMDRF est obli­ga­toire par le fabri­cant dans les « Manu­fac­tu­rer Inci­dent Report » (MIR).

Les infor­ma­tions peuvent être reçues des pro­fes­sion­nels de san­té ou des uti­li­sa­teurs pro­fes­sion­nels qui sont sou­mis, par l’article L.5222-3 du Code de la San­té Publique, à une obli­ga­tion de décla­ra­tion à l’ANSM de tout inci­dent grave dont ils connais­sance. Les inci­dents liés au DM-DIV peuvent aus­si être iden­ti­fiées direc­te­ment en interne au fabricant.

Acti­vi­té 2 : Noti­fi­ca­tions des inci­dents graves :

La seconde acti­vi­té est celle de la noti­fi­ca­tion. Cette étape suit le prin­cipe suivant :

Si l’incident reçu est grave, alors il doit être obli­ga­toi­re­ment noti­fié. En cas de doute sur sa nature, il faut éga­le­ment le notifier.

La noti­fi­ca­tion est pos­sible via plu­sieurs livrables dont les for­mu­laires doivent impé­ra­ti­ve­ment être pré­sents au sein du sys­tème de vigi­lance du fabri­cant afin d’être uti­li­sables sans délai en cas de besoin :

• Cas n°1 : Le « Manu­fac­tu­rer Inci­dent Report » (MIR) : cf. article 82.1 du RDM-DIV :

Les « inci­dents graves » qui impliquent des dis­po­si­tifs mis sur le mar­ché de l’UE sont à noti­fier dans le res­pect des délais fixés par le Règle­ment ; c’est-à-dire [30]:

• Immé­dia­te­ment et au plus tard 2 jours après avoir eu connais­sance : s’il s’agit d’une une menace grave pour la san­té publique (défi­ni­tion à l’article 2.69) engen­drée par un inci­dent grave ;
• Immé­dia­te­ment après l’établissement ou le soup­çon d’un lien de cau­sa­li­té entre le dis­po­si­tif et l’incident et au plus tard 10 jours après avoir eu connais­sance de celui-ci : s’il s’agit d’un décès ou une dété­rio­ra­tion grave de l’état de san­té engen­dré par un inci­dent grave ;
• Immé­dia­te­ment après qu’un lien de cau­sa­li­té avé­ré ou rai­son­na­ble­ment envi­sa­geable soit éta­bli entre l’incident et le dis­po­si­tif et au plus tard 15 jours après avoir eu connais­sance de l’incident : dans tous les autres cas d’incident grave.

La noti­fi­ca­tion d’un inci­dent grave doit être trans­mise à l’autorité com­pé­tente de l’État membre où a eu lieu cet inci­dent par le biais du MIR. Un rap­port ini­tial incom­plet peut être trans­mis dans un pre­mier temps pour res­pec­ter les délais régle­men­taires, sui­vi ensuite d’un rap­port complet.

L’ON du fabri­cant peut aus­si être concer­né par cette noti­fi­ca­tion (cf. contrat liant la socié­té à son ON).

• Cas n°2 : Le « rap­port de ten­dances » : cf. article 83 du RDM-DIV :

Le rap­port de ten­dances est un docu­ment à employer pour noti­fier les auto­ri­tés com­pé­tentes des États Membres où l’incident grave a eu lieu en cas [25] :

• D’augmentation sta­tis­ti­que­ment significative :
  • De la fré­quence ou de la sévé­ri­té des inci­dents non graves :
    • Qui pour­raient avoir une inci­dence signi­fi­ca­tive sur le rap­port bénéfice/risque du dispositif ;
    • Et qui ont entraî­né ou pour­raient entraî­ner des risques inac­cep­tables pour la san­té et la sécu­ri­té des patients, des uti­li­sa­teurs ou d’autres personnes.
  • Des résul­tats erro­nés atten­dus éta­blie par com­pa­rai­son avec les per­for­mances allé­guées du dis­po­si­tif comme indi­qué dans la docu­men­ta­tion tech­nique et les infor­ma­tions rela­tives au produit.

L’objectif de ce rap­port est d’empêcher des inci­dents non graves de cau­ser des plus grands pro­blèmes avec le temps.

• Cas n°3 : Le « rap­port de syn­thèse pério­dique » : cf. article 82.9 du RDM-DIV :

Le rap­port de syn­thèse pério­dique est un docu­ment qui ne peut être pro­duit qu’en cas d’accord entre le fabri­cant et son auto­ri­té com­pé­tente coor­di­na­trice (qui consulte les autres auto­ri­tés com­pé­tentes réfé­ren­cées aux points a et b de l’article 87.8), selon un for­mat, un conte­nu et une pério­di­ci­té défi­nie et dans les cas sui­vants [25] :

• Pour des inci­dents graves simi­laires ayant trait au même dis­po­si­tif ou type de dispositif ;
• Dont la cause a été déter­mi­née OU pour les­quels une même mesure de sécu­ri­té a été appli­quée OU lorsque les Inci­dents sont com­muns et bien documentés.

L’objectif du rap­port de syn­thèse pério­dique est de ras­sem­bler ce qui auraient été des rap­ports indi­vi­duels d’incidents graves en un seul même document.

Il est à noter que tout autre inci­dent ne ren­trant pas dans l’une des caté­go­ries men­tion­nées au-des­sus doit être impé­ra­ti­ve­ment docu­men­té dans les rap­ports pro­duits dans le cadre de la SAC.

Acti­vi­té 3 : Investigations :

Après la noti­fi­ca­tion d’un inci­dent grave en appli­ca­tion du RDM-DIV, inter­vient immé­dia­te­ment la troi­sième acti­vi­té dite d’analyse pour le fabri­cant ; il s’agit alors de :

• Conduire les inves­ti­ga­tions néces­saires ain­si qu’évaluer les risques consé­cu­tifs à l’incident ;
• Déter­mi­ner le besoin en mesures cor­rec­tives de sécu­ri­té : les « Field Safe­ty Cor­rec­tive Actions » (FSCA) (terme défi­ni à l’article 2.68 du RDM-DIV) [30].

Acti­vi­té 4 : Actions : FSCA (avec noti­fi­ca­tions de celles-ci) :

Dans une qua­trième acti­vi­té, si elles ont aupa­ra­vant été éva­luées comme étant néces­saires, en appli­ca­tion de l’article 82.1 du RDM-DIV, les FSCA doivent être noti­fiées sans retard injus­ti­fié et avant d’être prises sur les dis­po­si­tifs mis sur le mar­ché dans l’UE et ses pays tiers (seule le cas où la mise en œuvre immé­diate des FSCA est néces­saire jus­ti­fie une noti­fi­ca­tion après son implé­men­ta­tion). Sont concer­nés par la notification :

• L’autorité com­pé­tente de l’État Membre où le fabri­cant a son siège ;
• Les auto­ri­tés com­pé­tentes des États Membres où les FSCA ont été ou vont être mises en œuvre.

Les FSCA sont les mesures cor­rec­tives prises par un fabri­cant, pour des rai­sons tech­niques ou médi­cales, afin de pré­ve­nir ou d’atténuer le risque d’incident grave [25] en rap­port avec un dis­po­si­tif mis à dis­po­si­tion sur le mar­ché (cf. article 2.71). Selon le guide MEDDEV 2.12-1 rev. 8 [10], il peut s’agir par exemple de :

• Mesures de rap­pels du DM-DIV (cf. défi­ni­tion à l’article 2.65) ;
• Modi­fi­ca­tions, échanges, des­truc­tions du DM-DIV ;
• Conseils/recommandations don­nées par le fabri­cant à l’utilisateur du dispositif ;
• Modifications/ ajouts à la notice d’utilisation du DM-DIV, de son étiquetage…

• Les « Field Safe­ty Notice » (FSN) : cf. article 84.8 du RDM-DIV :

Par la suite, le fabri­cant informe les uti­li­sa­teurs affec­tés des FSCA implé­men­tées au moyen des FSN ou « Field Safe­ty Notice ». Les FSN sont les « avis de sécu­ri­té » (cf. défi­ni­tion à l’article 2.72) dans le RDM-DIV et les « fiches d’avertissement » men­tion­nées dans la norme EN ISO 13485 : 2016. Comme indi­qué dans le guide MDCG 2022-12 [31], les FSN ne sont pas trans­mises par le fabri­cant direc­te­ment aux uti­li­sa­teurs de ses dis­po­si­tifs : il s’agit des auto­ri­tés com­pé­tentes qui les ont reçues qui se char­ge­ront de cette transmission.

Étape 2 : ACT : prendre les déci­sions qui s’imposent :

Après ana­lyse du RDM-DIV, dans le cas de GENOTROPY, deux déci­sions se sont imposées.

D’une part, a été déci­dé de revoir entiè­re­ment la pro­cé­dure de vigi­lance à cause de plu­sieurs écarts consta­tés par rap­port aux atten­dus régle­men­taires ; notamment :

1- La struc­ture choi­sie de la pro­cé­dure qui ren­dait dif­fi­ci­le­ment com­pré­hen­sible le pro­ces­sus de vigi­lance : de plus, cette pro­cé­dure ne pré­sen­tait pas de liens avec le pro­ces­sus de SAC bien qu’elle lui est direc­te­ment liée ;

2- L’absence d’une par­tie rela­tive aux rap­ports de syn­thèse pério­dique alors qu’il s’agit pour­tant d’une pos­si­bi­li­té de signa­le­ment pour le fabri­cant ins­tau­rée par le Règlement ;

3- L’absence d’une par­tie rela­tive aux dis­po­si­tions d’EUDAMED en lien avec la vigilance.

D’autre part, a été déci­dé de s’assurer que le dos­sier du SMQ réper­to­riant les for­mu­laires des rap­ports de vigi­lance était bien à jour : c’est-à-dire véri­fier que tous les for­mu­laires exis­tants étaient bien dis­po­nibles dans le SMQ et dans leur ver­sion la plus récente.

Étape 3 : PLAN : pla­ni­fier le tra­vail à réaliser :

En rai­son des contraintes de temps liées à l’audit interne, cette étape n’a pu être appli­quée ; il a fal­lu pas­ser direc­te­ment à la mise en pra­tique des déci­sions préa­la­ble­ment iden­ti­fiées (étape suivante).

Étape 4 : DO : exé­cu­ter les tâches réper­to­riées à l’étape précédente :

Dans cette étape, la pro­cé­dure et le dos­sier adja­cent ont été entiè­re­ment revus menant aux résul­tats pré­sen­tés ci-dessous.

iii) Résultats obtenus : un système de vigilance structuré comprenant toutes les modalités prévues par le RDM-DIV

Suite à la démarche mise en œuvre, les résul­tats sui­vants ont été obtenus :

1- Pro­cé­dure avec une struc­ture repre­nant dans leur ordre les acti­vi­tés du pro­ces­sus de Vigi­lance. Cette pro­cé­dure est désor­mais liée au Pro­ces­sus de SAC aux niveaux sui­vants (Figure 31):

Figure 31 : Interactions du processus de vigilance avec la SAC (en bleu sur la figure) (Source : auteure):

2- Une par­tie de la pro­cé­dure est désor­mais dédiée aux rap­ports de syn­thèse périodique.

De plus, le dos­sier avec l’ensemble des for­mu­laires uti­li­sables pour repor­ter les cas de vigi­lance est com­plet avec les ver­sions les plus récentes des docu­ments dis­po­nibles ; ces for­mu­laires sont tous pré­sents sur le site web de l’ANSM.

Concer­nant ces for­mu­laires, le fabri­cant doit cepen­dant res­ter vigi­lant car cer­tains n’ont pas encore été adap­tés en fonc­tion des exi­gences du RDM-DIV comme cela est pré­ci­sé dans le guide MDCG 2022-12 [31] : cela est le cas du for­mu­laire pour les FSCA, les rap­ports de syn­thèse pério­dique et les rap­ports de ten­dances. Par consé­quent, pour ces cas, le guide MDCG 2022-12 [31] pré­cise que le fabri­cant peut se ser­vir des sec­tions « Com­men­taires Géné­raux » des for­mu­laires pour y indi­quer ce qui est exi­gé par le RDM-DIV et man­quant dans le reste du document.

Pour ce qui est des dis­po­si­tions d’EUDAMED en lien avec la vigi­lance, celles-ci sont vues dans la par­tie sui­vante de ce rap­port qui explique en détail le fonc­tion­ne­ment de la base de don­nées européenne.

3) L'enregistrement des opérateurs économiques et des dispositifs

Selon l’article 110.3 du Règle­ment euro­péen 2017/746, la der­nière exi­gence régle­men­taire appli­cable aux « Lega­cy Devices » pen­dant la période de tran­si­tion est celle rela­tive à l’enregistrement des opé­ra­teurs éco­no­miques et des dispositifs.

Les exi­gences cor­res­pon­dantes sont pré­sentes res­pec­ti­ve­ment aux articles 26 « Enre­gis­tre­ment des dis­po­si­tifs » et 28 « Sys­tème élec­tro­nique d’enregistrement des opé­ra­teurs éco­no­miques » du RDM-DIV. Ces deux articles concernent évi­dem­ment EUDAMED.

Chez GENOTROPY, ma prin­ci­pale mis­sion vis-à-vis de ces articles a été de véri­fier si la socié­té était bien dans le res­pect des règles qu’ils fixent.

i) Présentation générale d'EUDAMED

EUDAMED signi­fie “EUro­pean DATA­base on MEDi­cal devices” ou banque de don­nées euro­péenne sur les Dis­po­si­tifs Médi­caux. Il s’agit d’un élé­ment qui exis­tait déjà sous les direc­tives (men­tion par exemple dans la déci­sion de la Com­mis­sion du 19 avril 2010, [32]). Néan­moins, dans le Règle­ment 2017/746, sa pré­va­lence a été ren­for­cée puisqu’il y est men­tion­né dans près de 50 articles dont l’article 30 qui encadre sa ges­tion et le place sous la res­pon­sa­bi­li­té de la Com­mis­sion Européenne.

EUDAMED doit per­mettre la cen­tra­li­sa­tion de l’ensemble des infor­ma­tions rela­tives au cycle de vie des dis­po­si­tifs mis sur le mar­ché de l’UE ; avec les opé­ra­teurs éco­no­miques qui leur sont asso­ciés. De cette manière, la pla­te­forme doit per­mettre d’améliorer la trans­pa­rence et la dis­po­ni­bi­li­té des infor­ma­tions pour les patients et pro­fes­sion­nels de san­té ain­si que la coor­di­na­tion des dif­fé­rents États membres de l’UE.

Les spé­ci­fi­ca­tions fonc­tion­nelles de la pla­te­forme, défi­nies par la Com­mis­sion Euro­péenne en col­la­bo­ra­tion avec le Groupe de Coor­di­na­tion des Dis­po­si­tifs Médi­caux (GDCM) (en anglais : MDCG, « Medi­cal Device Coor­di­na­tion Group ») (cf. article 34 du RDM), ont été publiées pour la pre­mière fois en mars 2019. Leur der­nière ver­sion date du 15 décembre 2022 (ver­sion 7.2) [33].

D’après ces spé­ci­fi­ca­tions, une fois ache­vé, EUDAMED sera com­po­sé de 6 modules inter­con­nec­tés ; des modules qui sont com­muns à la fois aux DM et aux DM-DIV (Figure 32) :

• 1- « Enre­gis­tre­ment des opé­ra­teurs éco­no­miques » ;
• 2- « Enre­gis­tre­ment des dis­po­si­tifs » ;
• 3- « Orga­nismes Noti­fiés et cer­ti­fi­cats » ;
• 4- « Inves­ti­ga­tions cli­niques et études de per­for­mances » ;
• 5- « Sur­veillance Après Com­mer­cia­li­sa­tion et Vigilance » ;
• 6- « Sur­veillance du marché ».

Figure 32 : Vue d'ensemble de l'architecture prévue de la base de données EUDAMED (Source : proposition de règlement modificatif au RDM-DIV, 23 janvier 2024):

À terme, les six modules d’EUDAMED pré­sen­te­ront cha­cun des niveaux acces­sibles au public ; les éta­blis­se­ments médi­caux et la presse inclus [2].

Les prin­ci­paux acteurs qui auront accès à EUDAMED res­te­ront néan­moins [2] :

• Tous les opé­ra­teurs éco­no­miques : fabri­cants, man­da­taires, impor­ta­teurs, PCVRR et assem­bleurs de sys­tèmes et néces­saires (seuls les dis­tri­bu­teurs ne sont pas concer­nés par l'obligation d'enregistrement sur EUDAMED) ;
• La Com­mis­sion Européenne ;
• Les auto­ri­tés com­pé­tentes natio­nales et de pays tiers à l’Union Européenne ;
• Les ON ;
• Le GDCM ;
• Les experts.

Cha­cun de ces acteurs est iden­ti­fié dans EUDAMED grâce au « Single Regis­tra­tion Num­ber » (SRN) ; numé­ro four­ni par son auto­ri­té com­pé­tente natio­nale après son enre­gis­tre­ment ini­tial dans EUDAMED. En fonc­tion de l’activité exer­cée par une même enti­té, le SRN est dif­fé­rent car dif­fé­rents acteurs n’ont pas les même devoirs vis-à-vis d’EUDAMED [2]. Une même enti­té peut donc avoir plu­sieurs SRN si elle exerce plu­sieurs activités.

Un SRN est com­po­sé de trois par­ties (Figure 33) [34] :

• Par­tie 1 : Code en deux lettres du pays de l’acteur (d’après la norme ISO 3166-1) ;
• Par­tie 2 : Abré­via­tion en deux lettres du sta­tut de l’acteur ;
• Par­tie 3 : Code numé­rique à 9 chiffres.

Figure 33 : Exemple de code SRN pour un fabricant français (Source : Avanti Europe, octobre 2020):

ii) Etat des lieux de l'avancement d'EUDAMED

À l’heure actuelle, EUDAMED n’est pas com­plet [35].

En effet, seuls trois modules sont aujourd’hui dis­po­nibles (Figure 34) :

• 1- « Enre­gis­tre­ment des opé­ra­teurs éco­no­miques » (dis­po­nible depuis décembre 2020) : ce module doit per­mettre le regrou­pe­ment des don­nées d’identification des acteurs ayant accès à la base ;
• 2- « Enre­gis­tre­ment des dis­po­si­tifs » (dis­po­nible depuis Octobre 2021) : ce module regroupe en prin­cipe toutes les don­nées d’identification des dis­po­si­tifs, notam­ment l’Identifiant Unique des Dis­po­si­tifs (IUD) ;
• 3- « Orga­nismes Noti­fiés et cer­ti­fi­cats » (dis­po­nible depuis Octobre 2021) : ce module regroupe en prin­cipe les don­nées rela­tives aux ON, aux experts qui leurs sont affi­liés ain­si qu’aux cer­ti­fi­cats de confor­mi­té CE qu’ils délivrent.

Figure 34 : Menu de recherche disponible sur EUDAMED en juillet 2024 (Source : auteure):

La moi­tié d’EUDAMED n’est donc pas encore prête. Par consé­quent, l’utilisation d’EUDAMED n’est ni obli­ga­toire ni exi­gée ; son uti­li­sa­tion n’est que volon­taire aujourd’hui.

En accord avec les dis­po­si­tions tran­si­toires du RDM-DIV, le sys­tème, dans son entiè­re­té, devien­dra obli­ga­toi­re­ment uti­li­sable quand (cf. article 34 du RDM) :

• 1) Sur la base d’un rap­port d’audit indé­pen­dant, EUDAMED aura été consi­dé­ré comme plei­ne­ment opé­ra­tion­nel et conforme à ses spé­ci­fi­ca­tions fonc­tion­nelles définies ;
• 2) La Com­mis­sion Euro­péenne aura ensuite consul­té le GDCM ;
• 3) Une fois le 1) et le 2) rem­plis, la Com­mis­sion aura publié un avis à cet effet dans le Jour­nal Offi­ciel de l’UE ;
• 4) 6 mois après cette publi­ca­tion : EUDAMED devien­dra alors obli­ga­toi­re­ment utilisable.

En atten­dant la pleine opé­ra­bi­li­té de la base, les dis­po­si­tions tran­si­toires de l’article 112 et de l’article 113.3.f du Règle­ment sont appli­cables [6]. Le fabri­cant peut de plus s’appuyer sur le guide MDCG 2022-12 paru en juillet 2022 qui liste les dis­po­si­tions alter­na­tives pou­vant être mises en œuvre avant la pleine fonc­tion­na­li­té d’EUDAMED [31]. Enfin, le para­graphe III de l’article 15 de l’ordonnance 2022-1186 doit éga­le­ment être pris en compte (cf. Annexe).

iii) Les modules d'EUDAMED relatifs aux exigences réglementaires à implémenter durant la transition des Legacy Devices

La mise en œuvre d’EUDAMED reste lente : en effet, lors de son entrée en vigueur, l’article 34 du RDM indi­quait que l’avis de la Com­mis­sion annon­çant sa pleine opé­ra­bi­li­té serait publié au plus tard le 25 mars 2020 [6]. Plus de 4 ans après et la moi­tié de la base n’est pas encore déployée.

De plus, les trois modules déjà acces­sibles ne s’avèrent pas com­plè­te­ment opé­ra­tion­nels dans la pra­tique. On se concentre ci-des­sous sur ceux rela­tifs à l’application des exi­gences régle­men­taires durant la période de tran­si­tion des « Lega­cy devices » :

1. Module 1 : « Enre­gis­tre­ment des opé­ra­teurs éco­no­miques » (cf. article 28 du RDM-DIV) :

Théo­rie : ce module sert à l’application de l’article 28 du RDM-DIV. Pour les fabri­cants, il leur per­met de :

• Sou­mettre leurs infor­ma­tions (lis­tées à l’annexe VI par­tie A sec­tion 1) avant la mise sur le mar­ché de leur DM-DIV : une fois ces infor­ma­tions vali­dées par l’autorité com­pé­tente natio­nale, EUDAMED crée un SRN obte­nu par le fabri­cant. Le SRN sera, entre autres deman­dé pour la demande d’évaluation de la confor­mi­té de l’ON sous le Règle­ment (cf. article 28.1) ;
• Mettre à jour leurs infor­ma­tions sur EUDAMED dans un délai maxi­mum d’une semaine après leur chan­ge­ment (cf. article 28.4) ;
• Confir­mer l’exactitude de leurs infor­ma­tions un an après leur pre­mière trans­mis­sion puis tous les deux ans (cf. article 28.5).

Pra­tique (sur la ver­sion 2.14.1 d’EUDAMED) :

Dans la pra­tique, ce module appa­raît glo­ba­le­ment com­plet par rap­port aux atten­dus régle­men­taires. En effet, le fabri­cant peut aujourd’hui y enregistrer :

• Les infor­ma­tions néces­saires à son identification ;
• Son adresse ;
• Les infor­ma­tions rela­tives à la per­sonne à contac­ter en interne avec son nom, son adresse et ses coordonnées ;
• Sa PCVRR et son auto­ri­té com­pé­tente nationale.

Tou­te­fois, il est à pré­ci­ser qu’au quo­ti­dien, l’accès à EUDAMED reste com­pli­qué à cause de l’imbrication qui a été créé pour les droits et pro­fils de ses utilisateurs.

En effet, pre­nons l’exemple d’un Opé­ra­teur Éco­no­mique comme GENOTROPY qui est fabri­cant. GENOTROPY a son propre compte EUDAMED et cela est éga­le­ment le cas de chaque per­sonne de l’entreprise. Chaque pro­fil d’une per­sonne de l’entreprise a un droit spé­ci­fique vis-à-vis de chaque module du compte de GENOTROPY. Il y a plu­sieurs droits possibles :

• « Local Actor Admi­nis­tra­tor » : il s’agit du pro­fil le plus impor­tant vis-à-vis du compte de l’opérateur éco­no­mique c’est pour­quoi il pos­sède les droits de tous les pro­fils inférieurs ;
• « Local User Admi­nis­tra­tor » (option­nel) : il s’agit du pro­fil en charge de la ges­tion des demandes d’accès de toute per­sonne de l’entreprise au compte de GENOTROPY ;
• « Man­date mana­ger » (option­nel) : il s’agit d’un pro­fil spé­ci­fique aux fabri­cants situés en dehors de l’UE afin de sou­mettre leurs man­dats aux repré­sen­tants autorisés ;
• « Vie­wer » : il s’agit d’un pro­fil par défaut, il per­met sim­ple­ment de voir les opé­ra­teurs éco­no­miques enre­gis­trés dans EUDAMED et les infor­ma­tions d’identification de son propre opé­ra­teur économique.

Cette imbri­ca­tion se complique.

En effet, il est obli­ga­toire pour chaque opé­ra­teur éco­no­mique d’avoir au moins deux LAA qui lui sont connec­tés dont 1 avec un pro­fil actif (l’adresse email avec laquelle est faite l’enregistrement ini­tial de l’opérateur éco­no­mique devient auto­ma­ti­que­ment son pre­mier LAA). Cette par­ti­cu­la­ri­té n’est cepen­dant pas adap­tée au cas des entre­prises avec 1 seul employé comme GENOTROPY l’était avant mon arrivée.

De plus, EUDAMED est orga­ni­sé de telle sorte que chaque per­sonne de l’entreprise qui sou­haite mettre à jour ses droits vis-à-vis d’un module de l’opérateur éco­no­mique doit être approu­vée par un LAA ou LUA de ce même opé­ra­teur [36].

Alter­na­tive :

Aujourd’hui, s’il n’a pas fait d’enregistrement sur EUDAMED, le fabri­cant a tou­jours la pos­si­bi­li­té d’enregistrer son acti­vi­té via un for­mu­laire natio­nal dis­po­nible sur le site de l’ANSM confor­mé­ment à l’article 113 para­graphe 3.f du RDM-DIV. Cepen­dant, il est à noter que ce for­mu­laire n’a qu’une por­tée natio­nale contrai­re­ment à EUDAMED qui est valable à l’échelle euro­péenne. Par consé­quent, un réen­re­gis­tre­ment sera à faire, dans EUDAMED, par tout fabri­cant qui aurait employé ce for­mu­laire une fois que la base sera obli­ga­toi­re­ment uti­li­sable [29].

2. Module 2 : « Enre­gis­tre­ment des dis­po­si­tifs » (article 26 du RDM-DIV) :

Pour ce module, un préa­lable doit être pré­sen­té : c’est le sys­tème IUD.

Le sys­tème IUD com­prend tou­jours trois étapes.

Dans un pre­mier temps, il y a pour les « IVDR devices », une obli­ga­tion de pro­duc­tion de l’IUD valable depuis l’entrée en appli­ca­tion du RDM-DIV c’est-à-dire depuis le 26 mai 2022. Un IUD com­prend tou­jours (Figure 35) [37] :

• L’IUD-ID de base qui est spé­ci­fique à un modèle de dis­po­si­tif ; celui-ci est d’importance capi­tale pour l’accès à la base de don­nées IUD au sein d’EUDAMED et il doit être réfé­ren­cé dans les docu­ments régle­men­taires sous le RDM-DIV : décla­ra­tion UE de confor­mi­té, cer­ti­fi­cats, docu­men­ta­tion tech­nique et résu­mé des carac­té­ris­tiques de sécu­ri­té et de performance ;
• L’IUD-ID qui est spé­ci­fique à un dis­po­si­tif et à un fabri­cant : cette par­tie reste fixe ;
• L’IUD-IP qui indique la date d’expiration, le numé­ro de lot et/ou le numé­ro de série du DM-DIV : cette par­tie est dynamique.

Figure 35 : Exemple de code IUD délivré par l'entité GS1 sous format code 128 (Source : auteure d'après SNITEM, 2020):

D’après la déci­sion d’exécution (UE) 2019/939 du 6 juin 2019, cette pro­duc­tion de l’IUD passe obli­ga­toi­re­ment par un des 4 orga­nismes agréés par la Com­mis­sion Euro­péenne c’est-à-dire : le GS1, l’HIBCC, l’ICCBBA et l’IFA.

Dans un second temps, il y une obli­ga­tion d’apposer l’IUD sur chaque niveau de condi­tion­ne­ment du DM-DIV (S’il y a plu­sieurs codes sur l’étiquetage, il faut éga­le­ment ajou­ter le logo UDI de la norme ISO 15223-1 à côté du code IUD) dans un for­mat lisible par l’homme et un for­mat lisible par la machine (=QR code, data­ma­trix ou code 128). D’après l’article 113.3.e du RDM-DIV, cette obli­ga­tion posée par l’article 24.4 s’applique à des dates variables en fonc­tion de la classe du DM-DIV :

• Classe D : 26 mai 2023 ;
• Classes B et C : 26 mai 2025 ;
• Classes A : 26 mai 2027.

Dans un troi­sième temps, dans le sys­tème IUD, la der­nière étape est celle de la trans­mis­sion des don­nées rat­ta­chées à l’IUD-ID à EUDAMED, cette der­nière étape res­tant volon­taire aujourd’hui.

Aujourd’hui, les « Lega­cy devices » comme celui de GENOTROPY ne sont en revanche pas obli­gés de suivre ces trois étapes. En par­ti­cu­lier, leur enre­gis­tre­ment dans EUDAMED n’est pour l’instant obli­ga­toire que dans le cas où un inci­dent grave se pro­duit ou une FSCA est implé­men­tée car l’enregistrement des dis­po­si­tifs est une condi­tion préa­lable à l’enregistrement éven­tuel de l’incident grave qui lui est lié dans EUDAMED.

Afin de per­mettre au fabri­cant l’enregistrement dans EUDAMED de son « Lega­cy Device », la base a créé deux outils en rem­pla­ce­ment de l’IUD-ID de base et l’IUD ID : res­pec­ti­ve­ment l’EUDAMED-DI et l’EUDAMED-ID.

Théo­rie : le module dédié à l’enregistrement des dis­po­si­tifs dans EUDAMED doit permettre :

• Pour les « IVDR Devices » : de trans­mettre et visua­li­ser l’IUD-ID de base du dis­po­si­tif (défi­ni­tion à l’article 24.2) tel que défi­ni en par­tie C de l’annexe VI du RDM-DIV, avant sa demande d’évaluation de la confor­mi­té au RDM-DIV auprès d’un ON, avec les don­nées visées à l’annexe VI par­tie B du RDM-DIV (article 26.1) ;
• Pour les « IVDR Devices » et « Lega­cy devices » : de trans­mettre à EUDAMED les infor­ma­tions visées à l’annexe VI par­tie A sec­tion 2 du RDM-DIV et les mettre à jour sui­vant leurs chan­ge­ments (article 26.3).

Il est à noter que la pla­te­forme doit éga­le­ment per­mettre des télé­char­ge­ments auto­ma­tiques des infor­ma­tions rela­tives à l’IUD d’après l’article 28.4 du RDM réfé­ren­cé à l’article 25 du RDM-DIV. En revanche, l’IUD-IP ne peut être trans­mis via EUDAMED.

Pra­tique (sur la ver­sion 2.14.1 d’EUDAMED) :

Le dis­po­si­tif de GENOTROPY est un « Lega­cy Device ». Il n’est donc pas contraint de res­pec­ter toutes les obli­ga­tions rela­tives à l’IUD. Pour­tant, celles-ci ont tout de même été appli­quées par l’entreprise : en par­ti­cu­lier, l’ensemble des étapes décrites dans le guide inti­tu­lé « Mana­ge­ment of Lega­cy devices » de la Com­mis­sion Euro­péenne [38] ont été sui­vies pour l’enregistrement du DM-DIV sur EUDAMED.

Alter­na­tive :

Aujourd’hui, s’il n’a pas encore fait d’enregistrement de ses dis­po­si­tifs sur EUDAMED, le fabri­cant a la pos­si­bi­li­té d’employer le même for­mu­laire que celui néces­saire à une décla­ra­tion d’activité pour les décla­rer à l’ANSM. Ce même for­mu­laire sert aus­si, par ailleurs, à la décla­ra­tion à l’agence de la per­sonne en charge de la réac­to­vi­gi­lance en interne au fabri­cant [29].

3. Module 5 : « Sur­veillance Après Com­mer­cia­li­sa­tion et Vigi­lance » (article 87 du RDM-DIV) :

Théo­rie :

Ce module d’EUDAMED doit per­mettre plu­sieurs élé­ments au fabricant :

• La sou­mis­sion des :
  • Rap­ports Pério­dique Actua­li­sé de Sécu­ri­té (PSUR) pour les DM-DIV de classe D ;
  • Rap­ports sur les inci­dents graves (incom­plet puis com­plet) dans le res­pect des délais réglementaires ;
  • Rap­ports sur les FSCA ;
  • Rap­ports de syn­thèse périodique ;
  • Rap­ports de tendances.
• La noti­fi­ca­tion des :
  • Inci­dents graves concer­nant des dis­po­si­tifs mis sur le mar­ché de l’UE ;
  • FSCA prises à l’égard des dispositifs ;
  • FSN rela­tives aux FSCA.

Pra­tique (sur la ver­sion 2.14.1 d’EUDAMED) :

Ce cin­quième module fait par­tie des modules d’EUDAMED qui ne sont pas encore dis­po­nibles. Son achè­ve­ment est pré­vu au cours du deuxième tri­mestre de l’année 2024 d’après la Com­mis­sion Européenne.

Alter­na­tive (d’après le guide MDCG 2022-12) :

Jusqu’à ce que EUDAMED soit plei­ne­ment opé­ra­tion­nel, pour assu­rer la trans­mis­sion du PSUR à son ON (cas des classes D selon le RDM-DIV), le fabri­cant peut recou­rir à l’utilisation de mails sécu­ri­sés (d’après le guide MDCG 2022-12, [31]).

Selon le docu­ment MDCG 2022-12, la noti­fi­ca­tion des inci­dents graves/FSCA/FSN et la sou­mis­sion des dif­fé­rents rap­ports de vigi­lance doivent conti­nuer à être faits par le biais des sys­tèmes natio­naux de vigi­lance par mail.

Par ailleurs, pour ce qui est du der­nier module d’EUDAMED dis­po­nible à ce jour, le module 3- « Orga­nismes Noti­fiés et cer­ti­fi­cats », celui-ci ne néces­site pas l’intervention des fabri­cants. Il est dédié à l’enregistrement des ON et des cer­ti­fi­cats déli­vrés par ceux-ci (cf. article 52 du RDM-DIV).

Aujourd’hui, cepen­dant, ce module ne per­met de voir aucune de ces infor­ma­tions (Figure 36) :

Figure 36 : Résultat obtenu sur le module 3 d'EUDAMED lorsque l'on veut visualiser les certificats émis par GMED (Source : auteure):

IV) Bilan professionnel à l'issue de l'apprentissage

1) Compétences acquises

Mon année d’apprentissage dans la qua­li­té et les affaires régle­men­taires chez GENOTROPY m’a per­mis de :

• Acqué­rir des connais­sances sur :
  • Le monde pro­fes­sion­nel d’entreprise : un milieu avec lequel je n’étais pas aupa­ra­vant pas fami­lière de par mes pré­cé­dents stages ;
  • Le domaine de la bio­lo­gie médi­cale : notam­ment les tech­niques de PCR et d’ELISA, les équi­pe­ments de sur­veillance et de mesure clas­si­que­ment pré­sents dans un envi­ron­ne­ment de labo­ra­toire et l’incompatibilité rhé­sus D fœto-maternelle ;
  • Le Règle­ment 2017/746 et les prin­ci­pales normes en qua­li­té et dans le régle­men­taire : l’ISO 13485 pour le mana­ge­ment de la qua­li­té, l’ISO 14971 pour la ges­tion des risques, l’ISO 19011 pour l’audit de sys­tèmes de management …
  • La rédac­tion et la mise à jour de docu­ments qualité ;
  • Le pro­ces­sus de veille régle­men­taire et nor­ma­tive accom­pa­gné d’analyses d’écarts et d’analyses d’impacts ;
  • Les méthodes d’assurance qua­li­té opé­ra­tion­nelle : le sui­vi des indi­ca­teurs de per­for­mance liés au pro­ces­sus et aux objec­tifs qua­li­té (les « Key Per­for­mance Indi­ca­tors », KPIs), la ges­tion des chan­ge­ments « Change Control », le sui­vi des actions cor­rec­tives et pré­ven­tives « Cor­rec­tive And Pre­ven­tive Actions » (les CAPAs).

• Déve­lop­per des com­pé­tences en matière de : 
  • Poly­va­lence : l’essentiel de mon quo­ti­dien a été la ges­tion de plu­sieurs pro­jets en paral­lèle ce qui a été très sti­mu­lant pour moi ;
  • Prise de res­pon­sa­bi­li­tés : notam­ment au tra­vers de ma par­ti­ci­pa­tion active aux dif­fé­rents audits qui ont ryth­mé les mis­sions dans l’entreprise pen­dant l’année (audit four­nis­seur, audit interne et externe). Au départ inti­mi­dante du fait de la pres­sion qu’elle géné­rait chez moi, cette prise de res­pon­sa­bi­li­tés s’est pro­gres­si­ve­ment trans­for­mée en une source de moti­va­tion car je l’ai assi­mi­lée au fait que j’étais plei­ne­ment inté­grée dans le sys­tème qua­li­té de l’entreprise ;
  • Capa­ci­tés d’adaptation : le quo­ti­dien en start-up étant évo­lu­tif et les aléas fré­quents, j’ai dû faire preuve d’organisation, gérer les tâches à réa­li­ser par ordre de prio­ri­té afin de res­pec­ter les délais ;
  • Prise de recul : la plu­part des situa­tions que j’estimais au départ com­pli­quées ont sou­vent été réso­lues en reve­nant au point de départ : c’est-à-dire la réglementation.

De par tous ses aspects, je pense que mon expé­rience pro­fes­sion­nelle chez GENOTROPY a été enri­chis­sante à tous les niveaux. J’ai désor­mais une meilleure idée du quo­ti­dien d’un char­gé des affaires régle­men­taires et de la qua­li­té. J’ai aus­si gagné en confiance dans mes com­pé­tences pro­fes­sion­nelles ain­si qu’en aisance dans mon anglais écrit et oral. Je suis donc par­ti­cu­liè­re­ment moti­vée à pour­suivre dans cette voie après l’année d’apprentissage.

2) Compétences à acquérir

Il y a plu­sieurs com­pé­tences et connais­sances me res­tant à acqué­rir à la suite de mon année d’apprentissage chez GENOTROPY.

Je pense notam­ment à la rédac­tion de la Docu­men­ta­tion Tech­nique d’un DM-DIV selon le Règle­ment, tâche que l’entreprise n’a pas encore pu déve­lop­per puisque le sys­tème qua­li­té est la prio­ri­té en période tran­si­tion des « Lega­cy Devices ». Ain­si, en rela­tion avec la Docu­men­ta­tion Tech­nique, je n’ai seule­ment pu par­ti­ci­per qu’à son main­tien de confor­mi­té selon la direc­tive et dans la conti­nui­té des modi­fi­ca­tions appor­tées au sys­tème qualité.

J’ai aus­si le sou­hait de déve­lop­per ma connais­sance des études de per­for­mances selon le Règle­ment. Enfin, je suis consciente de l’importance de conso­li­der ma culture dans les domaines rela­tifs aux tech­no­lo­gies des pro­duits, pour la suite de ma car­rière, car c’est d’eux dont dépendent ensuite les spé­ci­fi­ci­tés des acti­vi­tés régle­men­taires et qua­li­té engagées.

3) Liens de l'apprentissage avec le Master Ingénierie de la Santé

Durant cette année d’apprentissage, le Mas­ter Ingé­nie­rie de la San­té que j’ai sui­vi à l’UTC m’a été utile sur plu­sieurs points :

• Tout d’abord, il m’a per­mis d’avoir une vision glo­bale et solide sur les prin­ci­paux Dis­po­si­tifs médi­caux ren­con­trés en milieu hos­pi­ta­lier ain­si que les métiers asso­ciés à leur cycle de vie, depuis leur concep­tion jusqu’à leur mise sur le mar­ché en pas­sant par la période d’après commercialisation ;
• Ensuite, se sont avé­rées comme par­ti­cu­liè­re­ment néces­saires pour moi les dif­fé­rents élé­ments de la for­ma­tion des­ti­nés à déve­lop­per notre capa­ci­té à échan­ger avec des inter­lo­cu­teurs variés ; notamment :
  • Le choix de la for­ma­tion de faire en par­tie appel à des inter­lo­cu­teurs exté­rieurs pour ses enseignements,
  • Le cours d’IDCB « Ingé­nie­rie de Pro­jet » qui nous a per­mis de mener en groupe un pro­jet abou­ti sur plu­sieurs mois ;
  • Le cours d’IDCF « Orga­ni­sa­tion de la San­té » qui m’a fait com­prendre l’importance de connaître l’environnement dans lequel on se situe en tant que char­gé QARA ain­si que ses dif­fé­rentes par­ties pre­nantes notam­ment l’ANSM et les ON.
• Le cours d’IDCA « Mana­ge­ment de la Qua­li­té et des Orga­ni­sa­tions Bio­mé­di­cales » m’a été pri­mor­dial au quo­ti­dien dans mon entre­prise d’accueil car il m’a four­ni une boîte à outils aux­quels faire appel pour la ges­tion de pro­jets : en par­ti­cu­lier, le Plan­ning de GANTT ain­si que la Pla­ni­fi­ca­tion Dyna­mique Stra­té­gique auquel j’ai eu plu­sieurs fois recours. Grâce à ces outils, je suis doré­na­vant capable de com­mu­ni­quer sur mon tra­vail de façon plus effi­cace car je suis plus syn­thé­tique à l’écrit comme à l’oral et je me concentre davan­tage sur l’essentiel grâce à des sup­ports visuels.
• Enfin, un cours auquel je suis éga­le­ment reve­nu de nom­breuses fois durant mon appren­tis­sage est celui d’IDCK « Audit et éva­lua­tion des orga­ni­sa­tions : normes et pro­ces­sus » pour com­prendre son lien avec l’ISO 13485 ain­si que pour les nom­breux audits aux­quels j’ai pu par­ti­ci­per lors de mon année : en par­ti­cu­lier, l’audit four­nis­seur que j’ai pu mener en binôme avec ma col­lègue chez un four­nis­seur cri­tique de GENOTROPY assu­rant la pro­duc­tion de son kit.

Conclusion

Afin de béné­fi­cier de la pro­lon­ga­tion de la période de tran­si­tion vers le Règle­ment, une démarche en trois points a été sui­vie chez GENOTROPY :

• Dans un pre­mier temps, la démarche s’est concen­trée sur la norme EN ISO 13485 : 2016 ;
• Puis, dans une seconde par­tie, une couche sup­plé­men­taire a été ajou­tée avec la prise en compte de l’amendement A11 de la norme en lien avec l’article 10 et l’annexe d’évaluation de la confor­mi­té du dis­po­si­tif dans le Règle­ment (Annexe IX ou XI) ;
• Pour finir, le troi­sième volet a été pure­ment régle­men­taire : il a consis­té en l’intégration des exi­gences régle­men­taires appli­cables en période de tran­si­tion au sys­tème qualité.

Il est à pré­ci­ser que cette démarche a été construite en fonc­tion du cas de l’entreprise et du cadre régle­men­taire exis­tant en matière de tran­si­tion. Celui-ci sera bien­tôt modi­fié puisque, le 23 jan­vier 2024, la Com­mis­sion a pro­po­sé de nou­velles mesures qui consistent notam­ment à accor­der plus de temps aux entre­prises pour faire leur tran­si­tion, sous réserve de nou­velles condi­tions. Cette pro­po­si­tion qui a été adop­tée par le Conseil de l’Union et le Par­le­ment Euro­péen fait l’objet d’une ana­lyse dans un docu­ment sépa­ré dis­po­nible sur la page Word­Press de ce projet.

Il est éga­le­ment à remar­quer que cette démarche n’a pas concer­né la Docu­men­ta­tion Tech­nique du « Lega­cy Device » : seul le main­tien de sa confor­mi­té à la direc­tive a été assu­ré ain­si que sa mise à jour en conti­nu en fonc­tion des modi­fi­ca­tions appor­tées au sys­tème qualité.

Par ailleurs, la notion de chan­ge­ments n’a pas été abor­dée dans le rap­port car jugée par­ti­cu­liè­re­ment dépen­dante de l’ON du fabri­cant. En effet, bien que la régle­men­ta­tion exige que seuls les chan­ge­ments consi­dé­rés comme sub­stan­tiels selon la direc­tive soit repor­tés à l’ON avant leur implé­men­ta­tion et qu’aucun chan­ge­ment signi­fi­ca­tif en matière de concep­tion et d’usage reven­di­qué (selon le Règle­ment 2017/746) soit mis en œuvre pen­dant la tran­si­tion, l’ON peut, comme dans le cas de GENOTROPY, exi­ger que cer­tains chan­ge­ments par­ti­cu­liers lui soient noti­fiés ; sub­stan­tiels ou non, signi­fi­ca­tifs ou non. 

Enfin, il est à sou­li­gner les coûts impor­tants mobi­li­sés par cette démarche : notam­ment en matière de res­sources humaines, de finances et de temps. Cela est consé­quent pour une TPE comme GENOTROPY et peut pro­vo­quer un ralen­tis­se­ment des acti­vi­tés de R&D de la socié­té puisque les res­sources que ces acti­vi­tés mobi­lisent sont désor­mais employées à la mise en œuvre des obli­ga­tions liées au Règle­ment. L’innovation ralen­tit donc, ce qui peut être pré­ju­di­ciable pour le béné­fice des patients.

Annexe

Analyse de l'article 15 de l'ordonnance n°2022-1186

L’ordonnance n°2022-1186 du 29 juillet 2022 [26] sert à l’adaptation du droit fran­çais au règle­ment euro­péen 2017/746 afin d’assurer sa mise en œuvre. Dans cette ordon­nance entrée en vigueur le 31 juillet 2022, un article est d’importance par­ti­cu­lière : c’est l’article 15 car il porte sur les dis­po­si­tions transitoires.

• Ana­lyse des para­graphes I et II de l’article 15 (Tableau 9) :

Tableau 9 : Analyse des paragraphes I et II de l'article 25 de l'ordonnance n°2022-1086 (Source : auteure):

• Ana­lyse du para­graphe III de l’article 15 :

Ce para­graphe concerne EUDAMED. Il fait la dis­tinc­tion entre :

• Les articles du Code de la San­té Publique qui res­tent appli­cables jusqu’à ce que EUDAMED soit obli­ga­toi­re­ment uti­li­sable par les opé­ra­teurs éco­no­miques ; c’est le cas des dis­po­si­tions de :
  • L’article L 1121-4 ;
  • L’article L 1123-6 à L 1123-12 ;
  • L’article L 5221-3 ;
  • L’article L 5222-3.

• Les articles du Code de la San­té Publique qui deviennent appli­cables à par­tir de la date où EUDAMED devient obli­ga­toi­re­ment uti­li­sable par les opé­ra­teurs éco­no­miques ; c’est le cas des infrac­tions men­tion­nées à :
  • L’article L. 5462-2 ;
  • L’article L. 5462-2-1 ;
  • L’article L. 5462-4 ;
  • L’article L. 5462-8 : aux points 1, 3, 7 et 8 ;
  • L’article L. 1126-27.

• Ana­lyse du para­graphe IV de l’article 15 :

Ce para­graphe concerne les études de per­for­mance des DM-DIV.

Celles-ci sont enca­drées par les dis­po­si­tions de la pre­mière par­tie du livre I^er du titre II du Code de la San­té Publique (dans leur rédac­tion anté­rieure au 31 juillet 2022) dans deux cas :

• Il s’agit de Recherches Impli­quant la Per­sonne Humaine (RIPH) men­tion­nées au point 1 de l’article L 1121-1 du Code de la San­té Publique :
  • Qui ont obte­nu, avant le 26 mai 2022, une auto­ri­sa­tion de l’ANSM et l’avis posi­tif d’un Comi­té de Pro­tec­tion des Per­sonnes (CPP) pour être réalisées ;
  • Dont la demande d’autorisation auprès de l’ANSM et la demande d’avis auprès du CPP étaient en cours d’instruction avant le 26 mai 2022.
• Il s’agit de RIPH men­tion­nées aux points 2 et 3 de l’article L 1121-1 du Code de la San­té Publique :
  • Qui ont obte­nu, avant le 26 mai 2022, l’avis posi­tif du CPP pour être réalisées ;
  • Dont la demande d’avis auprès du CPP était en cours d’instruction avant le 26 mai 2022.

Pour ces deux cas, les dis­po­si­tions de l’article L. 1123-10 ne sont pas appli­cables. De plus, tout évè­ne­ment indé­si­rable grave et défec­tuo­si­tés de DM-DIV sur­ve­nant dans le cadre de ces recherches doit être noti­fié confor­mé­ment à l’article 76 du RDM-DIV.

• Ana­lyse du para­graphe V de l’article 15 :

Ce para­graphe concerne les DM-DIV « in house » c’est-à-dire les DM-DIV fabri­qués et uti­li­sés au sein même des éta­blis­se­ment de san­té. Pour ces dis­po­si­tifs sont aujourd’hui applicables :

• Le point III de l’article L. 5221-3 du Code de la San­té Publique ;
• Le para­graphe 5 de l’article 5 du RDM-DIV (points b et c ain­si que d à i) ;

Le point d du para­graphe 5 de l’article 5 du RDM-DIV ne devien­dra appli­cable qu’à par­tir du 26 mai 2028. Le seul point res­tant du para­graphe 5 de l’article 5 du RDM-DIV, le point a, n’est pas mentionné.

• Ana­lyse du para­graphe VI de l’article 15 :

Ce para­graphe fait réfé­rence à l’ordonnance n°2022-582 por­tant adap­ta­tion du droit fran­çais au Règle­ment (UE) 2017/745 [39].

Références bibliographiques

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[2] Q. Bugnet, « Accès au marché des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro : état des lieux réglementaire en 2019 », Thèse d’exercice de pharmacie préparée à la Faculté de Pharmacie - Clermont Auvergne, Université Clermont Auvergne, 2019. [En ligne]. Disponible sur : https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-02370692/file/Th%C3%A8se%20BUGNET%20Quentin.pdf

[3] EvaluateMedTech, « World Preview 2018, Outlook to 2024 ». septembre 2018. Consulté le : 7 mai 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.prnewswire.com/news-releases/medtech-market-to-achieve-global-sales-of-440-billion-by-2018-172274151.html

[4] MedTech Europe, « European IVD Market Statistics Report 2022 ». 22 décembre 2022. Consulté le : 12 mai 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.medtecheurope.org/wp-content/uploads/2022/12/european-ivd-market-report-2022.pdf

[5] SIDIV, Syndicat de l’Industrie du Diagnostic In Vitro, « Cartographie 2023 de l’Industrie du DIV ». février 2023. Consulté le : 12 mai 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.calameo.com/read/00740171420fb7fa77341?authid=ZBouvUkhs9HF

[6] « Règlement (UE) 2017/746 du Parlement européen et du Conseil du 5 avril 2017 relatif aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro et abrogeant la directive 98/79/CE et la décision 2010/227/UE de la Commission (Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE. ) », Journal officiel de l’Union européenne, https://eur-lex.europa.eu, mai 2017. Consulté le : 22 avril 2024. [En ligne]. Disponible sur : http://data.europa.eu/eli/reg/2017/746/oj/fra

[7] « Directive 98/79/CE du Parlement Européen et du Conseil du 27 octobre 1998 relative aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro », Journal officiel des Communautés européennes, https://eur-lex.europa.eu, Document 31998L0079, Journal officiel n° L 331 du 07/12/1998 p. 0001-0037, oct. 1998. Consulté le : 23 avril 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://eur-lex.europa.eu/legal-content/FR/TXT/PDF/?uri=CELEX:31998L0079

[8] Université de Lille, Europharmat, et SNITEM, Syndicat National de l’Industrie des Technologies Médicales, « Le Marquage CE des dispositifs médicaux ». Consulté le : 27 avril 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://rpn-pharmacie.univ-lille.fr/marquagece/co/MarquageCE_web.html

[9] « Règlement d’exécution (UE) 2022/1107 de la Commission du 4 juillet 2022 établissant des spécifications communes pour certains dispositifs médicaux de diagnostic in vitro de classe D conformément au règlement (UE) 2017/746 du Parlement européen et du Conseil (Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE) », Journal officiel de l’Union européenne, https://eur-lex.europa.eu, juill. 2022. Consulté le : 20 mai 2024. [En ligne]. Disponible sur : http://data.europa.eu/eli/reg_impl/2022/1107/oj/fra

[10] TS Quality & Engineering, ISO 13485 Certified Medical Device Consulting Services, « MEDDEV Guidance List - Download », Medical Device Regulation. Consulté le : 10 juin 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.medical-device-regulation.eu/meddev-guidance-list-download/

[11] Commission Européenne, « La Commission propose des mesures visant à améliorer la disponibilité des dispositifs de diagnostic in vitro », European Commission - European Commission. Consulté le : 23 avril 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/fr/ip_24_346

[12] Medical Device Coordination Group, « MDCG 2020-16 rev.2 : Guidance on Classification Rules for in vitro Diagnostic Medical Devices under Regulation (EU) 2017/746 », févr. 2023. Consulté le : 20 mai 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://health.ec.europa.eu/document/download/12f9756a-1e0d-4aed-9783-d948553f1705_en?filename=md_mdcg_2020_guidance_classification_ivd-md_en.pdf

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[14] ANSM, Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé, « DMDIV - Principaux textes législatifs et réglementaires », ansm santé, https://ansm.sante.fr. Consulté le : 25 avril 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://ansm.sante.fr/documents/reference/reglementation-relative-aux-dispositifs-medicaux-dm-et-aux-dispositifs-medicaux-de-diagnostic-in-vitro-dmdiv/dmdiv-principaux-textes-legislatifs-et-reglementaires

[15] Commission Européenne, https://eur-lex.europa.eu, « Proposition de Règlement du Parlement Européen et du Conseil modifiant les règlements (UE) 2017/745 et (UE) 2017/746 en ce qui concerne un déploiement progressif d’Eudamed, l’obligation d’information en cas d’interruption d’approvisionnement et les dispositions transitoires applicables à certains dispositifs médicaux de diagnostic in vitro », janv. 2024. Consulté le : 23 avril 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://eur-lex.europa.eu/legal-content/FR/TXT/HTML/?uri=CELEX:52024PC0043

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[24] « Figure 1 : Schematic structure of the RHD locus. a Normal RhD positive... », ResearchGate. Consulté le : 18 mai 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.researchgate.net/figure/Schematic-structure-of-the-RHD-locus-a-Normal-RhD-positive-individuals-b-RhD-negative_fig1_299542042

[25] « TEXTE consolidé : Règlement (UE) 2017/746 du Parlement Européen et du Conseil du 5 avril 2017 relatif aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro et abrogeant la directive 98/79/CE et la décision 2010/227/UE de la Commission (Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE) ». 20 mars 2023. Consulté le : 23 avril 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://eur-lex.europa.eu/legal-content/FR/TXT/HTML/?uri=CELEX%3A02017R0746-20230320

[26] « Ordonnance n° 2022-1086 du 29 juillet 2022 portant adaptation du droit français au règlement (UE) 2017/746 du Parlement européen et du Conseil du 5 avril 2017 relatif aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro - Légifrance », JORF n°0175 du 30 juillet 2022, Texte n°67, juill. 2022. Consulté le : 14 mai 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000046113837

[27] Medical Device Coordination Group, « MDCG 2022-8 : Regulation (EU) 2017/746 - application of IVDR requirements to “legacy devices” and to devices placed on the market prior to 26 May 2022 in accordance with Directive 98/79/EC », mai 2022. Consulté le : 22 avril 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://health.ec.europa.eu/document/download/76f9983e-164c-45f1-b2b9-c9e5050cefe9_en?filename=mdcg_2022-8_en.pdf

[28] L. BEUZELIN, A. DESGRANGES, et Q. EMILE, « Aide à l’appropriation de la norme ISO 13485 : 2016 », Université de Technologie de Compiègne, Master Technologies et Territoires de Santé (TTS), Mémoire d’Intelligence Méthodologique du projet d’Intégration, www.utc.fr/master-qualite, puis « Travaux » « Qualité-Management » réf n°425, https://doi.org/10.34746/5q5q-4q73, janv. 2018. [En ligne]. Disponible sur : https://www.utc.fr/master-qualite/public/publications/MQ_M2/2017-2018/MIM_projets/qpo12_2018_gr11_ISO_13485/QPO12_MIM_ISO13485_BEUZELIN_DESGRANGES_EMILE.pdf

[29] ANSM, Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé, « Déclarer / enregistrer des activités des opérateurs, des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro et de la personne en charge de la réactovigilance », ansm santé, https://ansm.sante.fr. Consulté le : 1 juin 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://ansm.sante.fr/vos-demarches/industriel/declarer-enregistrer-des-activites-des-operateurs-des-dispositifs-medicaux-de-diagnostic-in-vitro-et-de-la-personne-en-charge-de-la-reactovigilance

[30] ANSM, Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé, « La vigilance selon les nouveaux règlements DM 2017/745 et DMDIV 2017/746 ». 21 juin 2022. Consulté le : 25 mai 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://ansm.sante.fr/uploads/2022/07/01/20220701-webinaire-compilation-vigilance-dm-juin-2022.pdf

[31] Medical Device Coordination Group, « MDCG 2022-12 : Guidance on harmonised administrative practices and alternative technical solutions until Eudamed is fully functional (for Regulation (EU) 2017/746 on in vitro diagnostic medical devices) », juill. 2022. Consulté le : 1 juin 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://health.ec.europa.eu/system/files/2022-07/md_mdcg_2022-12_guidance-admpractice_techsol_eudamed_en_0.pdf

[32] Commission Européenne, « 2010/227/: Décision de la Commission du 19 avril 2010 relative à la banque de données européenne sur les dispositifs médicaux (Eudamed) [notifiée sous le numéro C(2010) 2363] (Texte présentant de l’intérêt pour l’EEE) », avr. 2010. Consulté le : 1 juin 2024. [En ligne]. Disponible sur : http://data.europa.eu/eli/dec/2010/227/oj/fra

[33] European Commission, « Functional specifications for the European Database on Medical Devices (EUDAMED) - to be audited (only for Minimum Viable Product (MVP) Legal Priority) ». 15 décembre 2022. Consulté le : 1 juin 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://health.ec.europa.eu/document/download/be27b334-455d-4b54-9cef-3dd35b2e3c72_en?filename=md_eudamed_fs_v7_2_en.pdf

[34] AvantiAdmin, « How to read the SRN correctly », avanti europe, https://www.avanti-europe.ch. Consulté le : 1 juin 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.avanti-europe.ch/how-to-read-the-srn-correctly/

[35] Commission Européenne, « EUDAMED - European Database on Medical Devices », European Commission - European Commission. Consulté le : 1 juin 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://ec.europa.eu/tools/eudamed/#/screen/home

[36] Commission Européenne, Directorate-General for Health and Food Safety (SANTE), « EUDAMED - European Database on Medical Devices - User Access Requests ». Consulté le : 1 juin 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://health.ec.europa.eu/system/files/2021-07/md_user_access_requests_en_0.pdf

[37]  SNITEM, Syndicat National de l’Industrie des Technologies Médicales, « L’Identifiant Unique du Dispositif (IUD) en pratique ». 2023. Consulté le : 1 juin 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.snitem.fr/wp-content/uploads/2020/03/Snitem-Europharmat-Poster-UDI.pdf

[38] European Commission, « Management of Legacy Devices - MDR EUDAMED ». 15 février 2021. Consulté le : 24 février 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://health.ec.europa.eu/document/download/4699ad8d-bf2c-4303-bd25-10e26770c8b1_en

[39] « Ordonnance n° 2022-582 du 20 avril 2022 portant adaptation du droit français au règlement (UE) 2017/745 du Parlement européen et du Conseil du 5 avril 2017 relatif aux dispositifs médicaux », JORF n°0093 du 21 avril 2022, juill. 2022. Consulté le : 20 mai 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.legifrance.gouv.fr/loda/id/LEGIARTI000045615353/2022-04-22/