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• BOUTUIL Alaed­dine : alaeddine.boutuil@outlook.com
• LAWSON Estelle : lawson.estelle5@gmail.com
• MARCHAND Alex : marchand.alex4@gmail.com

Citation

A rap­pe­ler pour tout usage : Alaed­dine BOUTUIL, Estelle LAWSON et Alex MARCHAND, « Ima­ge­rie céré­brale dans le diag­nos­tic de la mala­die d'Alzheimer », Uni­ver­si­té de Tech­no­lo­gie de Com­piègne (France), Mas­ter Ingé­nie­rie de la San­té, Mémoire de Pro­jet, https://travaux.master.utc.fr/, réf n° IDS257, https://doi.org/10.34746/ids257, jan­vier 2025, https://travaux.master.utc.fr/formations-master/ingenierie-de-la-sante/ids257

Résumé

La mala­die d’Alzheimer (MA) est une patho­lo­gie neu­ro­dé­gé­né­ra­tive pro­gres­sive qui consti­tue la forme la plus cou­rante de démence. Son diag­nos­tic pré­coce repré­sente un enjeu cru­cial pour opti­mi­ser la prise en charge des per­sonnes atteintes et ralen­tir la pro­gres­sion des symp­tômes. Ce mémoire traite des dif­fé­rentes moda­li­tés d’imagerie céré­brale uti­li­sées dans le diag­nos­tic de la MA. Par­mi celles-ci, L’imagerie par réso­nance magné­tique (IRM) struc­tu­relle et la tomo­gra­phie par émis­sion de posi­tons (TEP) sont les deux prin­ci­pales méthodes d’imagerie uti­li­sées pour iden­ti­fier les bio­mar­queurs spé­ci­fiques de la mala­die, tels que l’atrophie du cer­veau, le dépôt de plaques amy­loïdes et l’accumulation de pro­téine tau. L’intégration des don­nées d’imagerie avec des approches bio­lo­giques et cli­niques ren­force la pré­ci­sion du diag­nos­tic, en par­ti­cu­lier au stade pré­coce de la mala­die. Cepen­dant, des défis per­sistent, notam­ment concer­nant le coût et l’accessibilité de ces tech­no­lo­gies. Enfin, ce mémoire met en évi­dence les pers­pec­tives offertes par les avan­cées tech­no­lo­giques, comme l’électroencéphalogramme (EEG) ou l’imagerie réti­nienne, qui pour­raient per­mettre un diag­nos­tic pré­coce afin d’améliorer la qua­li­té de vie des patients.

Abstract

Alzheimer's disease (AD) is a pro­gres­sive neu­ro­de­ge­ne­ra­tive patho­lo­gy that is the most com­mon form of demen­tia. Ear­ly diag­no­sis is a cru­cial fac­tor in opti­mi­sing care for suf­fe­rers and slo­wing the pro­gres­sion of symp­toms. This dis­ser­ta­tion looks at the dif­ferent brain ima­ging moda­li­ties used to diag­nose AD. Struc­tu­ral magne­tic reso­nance ima­ging (MRI) and posi­tron emis­sion tomo­gra­phy (PET) are the two main ima­ging methods used to iden­ti­fy spe­ci­fic bio­mar­kers of the disease, such as brain atro­phy, the depo­si­tion of amy­loid plaques and the accu­mu­la­tion of tau pro­tein. The inte­gra­tion of ima­ging data with bio­lo­gi­cal and cli­ni­cal approaches improves the accu­ra­cy of diag­no­sis, par­ti­cu­lar­ly at the ear­ly stages of the disease. Howe­ver, chal­lenges remain, par­ti­cu­lar­ly concer­ning the cost and acces­si­bi­li­ty of these tech­no­lo­gies. Final­ly, this the­sis high­lights the pros­pects offe­red by tech­no­lo­gi­cal advances, such as elec­troen­ce­pha­lo­gram (EEG) and reti­nal ima­ging, which could enable ear­ly diag­no­sis to improve patient’s qua­li­ty of life.

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Mémoire Complet :

Imagerie cérébrale dans le diagnostic de la maladie d'Alzheimer

Introduction

Le cer­veau humain est l’organe le plus com­plexe du corps humain. A tra­vers les années, de nom­breuses recherches ont été réa­li­sées afin d’en apprendre plus chaque jour sur la struc­ture et les fonc­tions de cet organe. Aujourd’hui, grâce à l’essor des tech­no­lo­gies et des tech­niques de diag­nos­tic inno­vantes, notam­ment dans le domaine de l’imagerie médi­cale, le cer­veau est obser­vé avec une plus grande pré­ci­sion pour iden­ti­fier les mala­dies qui lui sont associées.

En effet, l’imagerie médi­cale regroupe dif­fé­rentes moda­li­tés, telles que la tomo­den­si­to­mé­trie, l’imagerie par réso­nance magné­tique (IRM) ou encore la tomo­gra­phie par émis­sion de posi­tons (TEP). Ces outils per­mettent de détec­ter des ano­ma­lies struc­tu­relles ou fonc­tion­nelles des patho­lo­gies du cer­veau. Ain­si, cer­tains signes de troubles neu­ro­lo­giques comme les acci­dents vas­cu­laires céré­braux (AVC), l’épilepsie ou les tumeurs céré­brales peuvent être iden­ti­fiés et confir­més par des diag­nos­tics réa­li­sés grâce à l’imagerie cérébrale.

L’association des inno­va­tions tech­no­lo­giques et de l’expertise médi­cale amène à une meilleure com­pré­hen­sion des mala­dies neu­ro­lo­giques et offre une meilleure prise en charge pour les patients. De plus, cette approche ouvre sur de nou­velles pers­pec­tives dans le diag­nos­tic, le sui­vi des patho­lo­gies et le déve­lop­pe­ment de traitements. 

1. Les maladies neurologiques : un enjeu croissant de santé publique

1.1. Les maladies neurologiques 

Les mala­dies neu­ro­lo­giques sont un enjeu de san­té public. Le nombre de per­sonnes tou­chées par ces mala­dies ne cesse de s’accroitre dû notam­ment à une popu­la­tion de plus en plus vieillis­sante.  D’après une étude publiée par The Lan­cet Neu­ro­lo­gy, en 2021, plus de 3 mil­liards de per­sonnes étaient atteintes d’une patho­lo­gie neu­ro­lo­gique dans le monde. Ce qui fait des troubles neu­ro­lo­giques la pre­mière cause de mala­dies dégra­dant la san­té et la qua­li­té de vie des indi­vi­dus tou­chés [1].

Dans les mala­dies neu­ro­lo­giques, des patho­lo­gies sont plus fré­quentes que d’autres comme la Mala­die d’Alzheimer (MA), Par­kin­son, la sclé­rose en plaques ou encore les démences à corps de Lewy. Ce sont des mala­dies chro­niques pro­gres­sives, la fré­quence évo­lue donc avec l’âge. En France, en 2023, près d’1,5 mil­lion de per­sonnes étaient atteintes de mala­dies neu­ro­dé­gé­né­ra­tives [2]. Cela s’explique notam­ment par la popu­la­tion qui devient de plus en plus vieillis­sante et l’absence de trai­te­ment cura­tif. Ces mala­dies sont res­pon­sables de la dégra­da­tion pro­gres­sive des neu­rones, ce qui pro­voque des consé­quences délé­tères chez les per­sonnes atteintes.

Par­mi ces mala­dies, il y a la mala­die d’Alzheimer (MA). C’est la mala­die neu­ro­dé­gé­né­ra­tive la plus fré­quente, tou­chant ain­si 1,3 mil­lions de per­sonnes en France en 2024 et ce nombre pour­rait dou­bler d’ici 2050. Seule­ment 35% des malades seraient diag­nos­ti­qués. Cette mala­die concerne plus sou­vent les per­sonnes âgées à par­tir de 65 ans (Figure 1). Par ailleurs, les femmes sont deux fois plus atteintes que les hommes (Figure 2) [3].

Figure 1 : Nombre de personnes prises en charge pour démences (dont la maladie d’Alzheimer) selon l’âge, en France en 2017 (Source : Statista) [4]

Figure 2 : Nombre de personnes prises en charge pour démences (dont la maladie d’Alzheimer) selon le sexe, en France en 2017 (Source : Statista) [4]

Ensuite, la mala­die de Par­kin­son qui est res­pon­sable de troubles au niveau des fonc­tions motrices. Le patient ren­contre des dif­fi­cul­tés pour ini­tier des mou­ve­ments (aki­né­sie), pré­sente une rigi­di­té des membres (hyper­to­nie), des ralen­tis­se­ments des gestes et des trem­ble­ments au repos. C’est la 2^ème mala­die neu­ro­dé­gé­né­ra­tive la plus fré­quente, tou­chant un peu plus de 272 000 per­sonnes en France en 2024 [5].

Puis, la sclé­rose en plaque qui est une mala­die auto-immune du sys­tème ner­veux cen­tral (SNC). Le sys­tème immu­ni­taire s’attaque à la gaine pro­tec­trice des fibres ner­veuses, la myé­line empê­chant alors la pro­pa­ga­tion de l’influx ner­veux. Cette mala­die touche plus les jeunes femmes adultes, avec envi­ron 120 000 per­sonnes atteintes en France en 2021 [6].

Enfin, il est impor­tant de citer la démence à corps de Lewis qui fait par­tie des démences neu­ro­dé­gé­né­ra­tives les plus fré­quentes. Elle appa­raît après l’âge de 50 ans. Elle se carac­té­rise par des dépôts anor­maux de pro­téines alpha-synu­cléine à l’intérieur des neu­rones. Cela affecte le tronc céré­bral, qui est res­pon­sable du contrôle des mou­ve­ments, mais aus­si le cor­tex céré­bral qui s’occupe des fonc­tions cog­ni­tives. En 2021, près de 200 000 per­sonnes étaient atteintes en France, dont 67% des malades n’étaient pas diag­nos­ti­qués [7].

Cette liste n’est pas exhaus­tive, il existe d’autres mala­dies neu­ro­lo­giques qui touchent de nom­breuses per­sonnes chaque année. Des recherches sont en cours afin de mieux com­prendre les patho­lo­gies pour les diag­nos­ti­quer pré­co­ce­ment et poten­tiel­le­ment de trou­ver un traitement.

1.2. Enjeux de la prise en charge des maladies neurologiques

L’enjeu dans la prise en charge des mala­dies neu­ro­lo­giques réside sou­vent dans l’absence de trai­te­ment cura­tif, ce qui concentre les efforts sur la ges­tion des symp­tômes afin d’améliorer la qua­li­té de vie des patients. La détec­tion pré­coce des signes est essen­tielle pour mieux contrô­ler l’évolution des mala­dies et retar­der l’apparition des symp­tômes graves. En effet, un diag­nos­tic pré­coce per­met de pla­ni­fier les soins de manière opti­male, d’offrir des trai­te­ments symp­to­ma­tiques plus effi­caces et de pré­pa­rer les patients ain­si que leur famille à affron­ter l’évolution de ces patho­lo­gies. Cepen­dant, détec­ter ces mala­dies suf­fi­sam­ment tôt reste un chal­lenge, par­ti­cu­liè­re­ment pour les mala­dies neu­ro­dé­gé­né­ra­tives, ce qui entraine fré­quem­ment des retards dans le diag­nos­tic et la prise en charge.

Par la suite, ce rap­port trai­te­ra plus spé­ci­fi­que­ment le diag­nos­tic de la mala­die d’Alzheimer, car c’est la pre­mière mala­die neu­ro­dé­gé­né­ra­tive (MND) en termes de nombre de patients atteints. Notre inté­rêt par­ti­cu­lier pour le diag­nos­tic s’explique par le fait que toute avan­cée dans ce domaine, notam­ment grâce à la recherche et à l’amélioration des tech­niques de diag­nos­tic comme l’imagerie médi­cale, pour­rait avoir un impact signi­fi­ca­tif sur le sys­tème de san­té et donc sur le par­cours de soins du patient.

En effet, l’absence de trai­te­ment cura­tif et la néces­si­té d’un diag­nos­tic pré­coce sou­ligne l’importance des outils de détec­tion per­for­mants pour la mala­die d’Alzheimer. Par­mi ces outils, l’imagerie médi­cale s’impose comme une tech­no­lo­gie clé, mon­trant des pers­pec­tives pro­met­teuses. Par consé­quent, la ques­tion qui se pose est la sui­vante :Comment l’imagerie médi­cale, pré­sente et à venir, peut-elle contri­buer au diag­nos­tic de la mala­die d’Alzheimer ?

1.3. Méthodologie et objectifs du projet

Pour répondre à cette pro­blé­ma­tique, une démarche métho­do­lo­gique struc­tu­rée sera adop­tée. Dans un pre­mier temps, la phy­sio­pa­tho­lo­gie de la mala­die d’Alzheimer sera abor­dée afin de mieux la com­prendre. Ensuite, vien­dra l’examen de la prise en charge actuelle et les méthodes de diag­nos­tic uti­li­sées pour cette patho­lo­gie. Ensuite, le ques­tion­ne­ment sur la place de l’imagerie dans le diag­nos­tic sera ana­ly­sé en détaillant les méthodes de l’Imagerie par Réso­nance Magné­tique (IRM) et la Tomo­gra­phie par Emis­sion de Posi­tons (TEP), ain­si que l’intérêt de com­bi­ner ces approches grâce à la mul­ti­mo­da­li­té. Enfin, il est essen­tiel d’explorer les inno­va­tions récentes qui ouvrent de nou­velles pers­pec­tives pour le diag­nos­tic de la maladie.

Pour ren­for­cer cette démarche, il est néces­saire de s’appuyer sur des recherches biblio­gra­phiques et à l’aide d’une enquête de ter­rain avec des pro­fes­sion­nels dans le domaine de la neu­ro­ra­dio­lo­gie TEP et IRM, notam­ment un méde­cin nucléaire exer­çant au CH du Mans et un neu­ro­ra­dio­logue pra­ti­quant au CH de Tours. De ce fait, il est sou­hai­table de véri­fier que les moda­li­tés d’imagerie et diverses infor­ma­tions trou­vées dans la lit­té­ra­ture soient réel­le­ment uti­li­sées en pra­tique, dans les éta­blis­se­ments de san­té, afin de valo­ri­ser et d’enrichir le travail.

Du point de vue du groupe, l’objectif de cette étude est d’approfondir cer­taines connais­sances sur l’imagerie médi­cale et d’en apprendre davan­tage sur le diag­nos­tic de la mala­die d’Alzheimer. Pour ce faire, l’exploration des avan­tages de la mul­ti­mo­da­li­té en ima­ge­rie, c’est-à-dire l’utilisation com­bi­née de dif­fé­rentes tech­niques (IRM, TEP) pour obte­nir des infor­ma­tions com­plé­men­taires est pri­mor­diale. Cela per­met­tra d’évaluer l’apport de chaque moda­li­té en termes de don­nées cli­niques et de diagnostic.

2. Physiologie du cerveau et physiopathologie de la maladie d'Alzheimer

2.1. Physiologie du cerveau

Le cer­veau est un organe appar­te­nant au sys­tème ner­veux cen­tral (SNC) capable de per­ce­voir, d’intégrer des infor­ma­tions afin d’agir en consé­quence. Il contrôle diverses fonc­tions de notre corps telles que la motri­ci­té et les fonc­tions cognitives.

Il est pro­té­gé par une boite crâ­nienne, recou­vert par les méninges et il baigne dans le liquide cépha­lo­ra­chi­dien, lui évi­tant ain­si de nom­breux chocs. Il consomme essen­tiel­le­ment du glu­cose appor­té par l’alimentation et est entou­ré de nom­breux vais­seaux san­guins per­met­tant son oxy­gé­na­tion. Le cer­veau est seg­men­té en dif­fé­rents lobes répon­dant à cer­taines fonc­tions. Il est consti­tué de 2 hémi­sphères : droit et gauche, reliés par le corps cal­leux. Chaque hémi­sphère pos­sède un lobe fron­tal per­met­tant le rai­son­ne­ment, le lan­gage et la coor­di­na­tion des mou­ve­ments volon­taires ; un lobe parié­tal per­met­tant au corps de se repé­rer dans l’espace ; un lobe occi­pi­tal lieu d’intégration des mes­sages ; et un lobe tem­po­ral ras­sem­blant le centre de l’audition, de la mémoire et des émo­tions ou centre lim­bique (Figure 3) [8].

Figure 3 : Schéma représentant les différents lobes du cerveau (Source : Lésion cérébrale Canada)

De plus, le cer­veau est com­po­sé de 100 mil­liards de neu­rones favo­ri­sant la pro­pa­ga­tion de l’information à d’autres neu­rones ou à des organes. Il pos­sède une couche super­fi­cielle conte­nant les corps cel­lu­laires des neu­rones appe­lée sub­stance grise et une zone plus en pro­fon­deur appe­lée sub­stance blanche conte­nant les fibres myé­li­ni­sées. Ces neu­rones sont essen­tiels pour la trans­mis­sion d’influx ner­veux [8].

Dans des cas patho­lo­giques tels que la mala­die d’Alzheimer, cer­taines connexions synap­tiques se brisent entraî­nant la perte de com­mu­ni­ca­tion entre les neu­rones, puis leur mort.

2.2. Physiopathologie de la maladie d'Alzheimer

La mala­die d’Alzheimer (MA) décou­verte en 1907 par le méde­cin Aloïs Alz­hei­mer est une mala­die neu­ro­dé­gé­né­ra­tive se carac­té­ri­sant par une perte pro­gres­sive de cer­taines fonc­tion­na­li­tés du cer­veau. Les neu­rones atteints se dété­riorent pro­gres­si­ve­ment jusqu’à leur mort, entraî­nant des consé­quences han­di­ca­pantes dans la vie quo­ti­dienne des per­sonnes atteintes de la MA. Les per­sonnes pré­sentent des troubles de la mémoire (amné­sie), des troubles du lan­gage (apha­sie), des dif­fi­cul­tés à réa­li­ser des gestes (apraxie) et des dif­fi­cul­tés pour recon­naître ou iden­ti­fier des per­sonnes ou des objets (agno­sie). Le diag­nos­tic de la mala­die se fait géné­ra­le­ment à l’âge de 65 ans et plus [9].

La MA est carac­té­ri­sée par trois types de lésions : l’atrophie céré­brale, l’apparition de plaques amy­loïdes et l’accumulation de dépôts de pro­téines tau hyper­phos­pho­ry­lées.

Le dépôt de plaques amy­loïdes, consti­tué prin­ci­pa­le­ment de pro­téines amy­loïdes β, empêche la connexion entre les neu­rones, tan­dis que l’accumulation de la pro­téine tau se fait à l’intérieur des neu­rones, entraî­nant une neu­ro­dé­gé­né­res­cence neu­ro­fi­bril­laire.

La MA peut se divi­ser en 3 phases. La pre­mière est la phase asymp­to­ma­tique, elle se carac­té­rise par la pré­sence d’au moins un des mar­queurs cel­lu­laires sans que le patient ne pré­sente de troubles cog­ni­tifs. Cette phase peut se déve­lop­per très en amont avant l’apparition des pre­miers symp­tômes et le diag­nos­tic est impos­sible dû à l’absence de signe cli­nique. Ensuite vient la phase où le patient pré­sente des troubles cog­ni­tifs légers, appe­lée phase pro­dro­mique. Le diag­nos­tic est pos­sible grâce à la pré­sence de bio­mar­queurs. Enfin, la der­nière phase est celle de la démence. Le patient pré­sente des signes cli­niques et des bio­mar­queurs per­met­tant aux méde­cins de diag­nos­ti­quer la MA. Ce der­nier stade se sub­di­vise selon sa sévé­ri­té : légère, modé­rée, sévère (Figure 4) [10].

Figure 4 : Modèle théorique de la progression clinique et des biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer [11]

La tota­li­té du cer­veau est impac­tée par la mala­die, mais son évo­lu­tion se fait de manière tem­po­relle et hié­rar­chique. La tauo­pa­thie, c’est-à-dire l’accumulation de la pro­téine tau dans les neu­rones, se mani­feste d’abord dans l’hippocampe et dans le cor­tex ento­rhi­nal, pour s’étendre par la suite dans le sys­tème lim­bique puis dans le néo­cor­tex. L’amyloïdopathie, c’est-à-dire l’apparition de dépôts de plaques d’amyloïde, débute au niveau du néo­cor­tex puis se pro­page au sys­tème lim­bique et de l’allocortex pour enfin atteindre les autres régions du cer­veau. Dans les deux cas, la pro­gres­sion des lésions neu­ro­pa­tho­lo­giques céré­brales affecte tout le cer­veau. Le patient pré­sen­te­ra une atro­phie céré­brale cor­res­pon­dant à la dimi­nu­tion du volume du cer­veau due à la dégé­né­res­cence et des troubles cli­niques (amné­sie, agno­sie, apha­sie, et apraxie) dus aux zones céré­brales tou­chées ne pou­vant plus accom­plir leurs fonc­tions. Ceci amène à consta­ter que selon l’endroit tou­ché par l’atrophie céré­brale, les symp­tômes ne seront pas exac­te­ment les mêmes [10].

2.3. Prise en charge de la MA

La mala­die d’Alzheimer est la mala­die neu­ro­dé­gé­né­ra­tive la plus fré­quente en France et la cause la plus cou­rante de démence.  Bien que le prin­ci­pal fac­teur de risque soit la vieillesse, la mala­die peut aus­si se déve­lop­per chez de jeunes adultes, même si cela est beau­coup plus rare.
La pre­mière phase de la mala­die est asymp­to­ma­tique, c’est pour­quoi elle peut être dif­fi­cile à diag­nos­ti­quer dès son com­men­ce­ment. Pour prendre en charge cette mala­die le plus pré­co­ce­ment pos­sible et donc espé­rer ralen­tir la pro­gres­sion (ou du moins la sta­bi­li­ser tem­po­rai­re­ment), l’entourage de la per­sonne ain­si que les pro­fes­sion­nels de san­té doivent res­ter vigi­lants quant aux dif­fé­rents signes cli­niques pou­vant indi­quer une atteinte.

Figure 5 : Signes cliniques pouvant indiquer une atteinte par la MA (source : Fondation Alzheimer)

Les pre­miers signes de la mala­die d’Alzheimer peuvent se mani­fes­ter de dif­fé­rentes façons. Bien qu’ils ne soient pas tou­jours syno­nymes de la mala­die, la pré­sence ou la répé­ti­tion de plu­sieurs des 10 signes sui­vants doit inci­ter à consul­ter un méde­cin géné­ra­liste (Figure 5). Ces signes pré­cèdent le stade de démence et néces­sitent une atten­tion par­ti­cu­lière pour per­mettre un diag­nos­tic et une prise en charge pré­coce de cette mala­die progressive.

En cas de doute, le méde­cin géné­ra­liste est le pre­mier pro­fes­sion­nel de san­té à consul­ter. Il effec­tue un exa­men cli­nique, uti­lise des tests cog­ni­tifs comme le test de l’horloge pour éva­luer la situa­tion et, si néces­saire, pres­crit des exa­mens com­plé­men­taires. Le Mini Men­tal State Exa­mi­na­tion (MMSE), éga­le­ment connu sous le nom de test de Fol­stein (Figure 6), est l’outil d’évaluation cog­ni­tive le plus cou­ram­ment pres­crit. Il per­met d’évaluer les fonc­tions cog­ni­tives et la mémoire d’une per­sonne lorsque l’on sus­pecte une démence, notam­ment dans le cadre du diag­nos­tic de la mala­die d’Alzheimer.

Ce test a pour objec­tif de détec­ter la pré­sence d’éventuels troubles cog­ni­tifs et d’en mesu­rer la gra­vi­té. Tou­te­fois, il est impor­tant de sou­li­gner qu’il ne per­met pas de poser un diag­nos­tic for­mel d’Alzheimer ou d’une autre forme de démence.

Le MMSE se concentre sur l’évaluation glo­bale de six grandes fonc­tions cognitives :

• Les capa­ci­tés d’apprentissage et la mémoire immé­diate : le patient doit rete­nir et res­ti­tuer une série de mots.
• L’orientation spa­tio-tem­po­relle : Le patient doit démon­trer sa capa­ci­té à se repé­rer dans le temps (date, jour, mois, sai­son) et dans l’espace (ville, région, pays).
• La mémoire à court terme : On demande au patient de se sou­ve­nir de cer­tains mots après avoir réa­li­sé une acti­vi­té intermédiaire.
• Capa­ci­té orale et écrite : Cette par­tie du test éva­lue la com­pré­hen­sion des consignes, la pro­non­cia­tion cor­recte des mots, la rédac­tion d’une phrase, ain­si que la capa­ci­té à nom­mer des objets courants.
• L’attention et le rai­son­ne­ment : le patient doit, par exemple, épe­ler un mot à l’envers ou effec­tuer des cal­culs men­taux simples.
• La motri­ci­té  : le patient doit réa­li­ser des exer­cices tels que la repro­duc­tion d’un des­sin géométrique.

Le test dure envi­ron 15 minutes et com­porte 30 ques­tions. Cer­taines réponses se donnent à l’oral, tan­dis que d’autres exer­cices sont réa­li­sés sur papier.

Les résul­tats de ce test per­mettent d'identifier d'éventuels troubles cog­ni­tifs chez le patient et d'en éva­luer la gra­vi­té. Ils per­mettent ain­si de dis­tin­guer les atteintes légères, modé­rées ou sévères, ain­si que les cas où aucune alté­ra­tion n'est détec­tée [12].

En fonc­tion de la gra­vi­té des résul­tats, le méde­cin peut pro­po­ser un sui­vi accom­pa­gné de mesures de pré­ven­tion, orien­ter le patient vers un spé­cia­liste comme un neu­ro­logue s’il sus­pecte la mala­die d’Alzheimer, ou pres­crire des exa­mens com­plé­men­taires si une mala­die appa­ren­tée est envi­sa­gée [13].

Figure 6 : Test de Folstein (MMSE)[12]

Une fois le patient chez le spé­cia­liste, de nou­veaux exa­mens sont réa­li­sés. Ces exa­mens peuvent inclure un bilan neu­ro­psy­cho­lo­gique, un exa­men neu­ro­lo­gique, un bilan san­guin ou encore une ponc­tion lom­baire pour doser les bio­mar­queurs de la MA dans le liquide céré­bro-spi­nal. Le bilan san­guin sera utile pour s’assurer que le patient n’est pas atteint d’une autre mala­die ou affec­ta­tion du cer­veau.
L’imagerie céré­brale (IRM et TEP) peut éga­le­ment être employée pour diag­nos­ti­quer la MA, bien qu’elle ne soit abso­lu­ment pas sys­té­ma­tique. En effet, ces exa­mens sont bien plus oné­reux que de simples tests cog­ni­tifs et consul­ta­tions. De plus, il n’existe pas de trai­te­ments cura­tifs contre cette mala­die, il est donc assez rare de suivre l’efficacité, via l’imagerie, d’un trai­te­ment qui ne ser­vi­rait qu’à ralen­tir la pro­gres­sion de la maladie.

La grande dif­fi­cul­té dans le diag­nos­tic de la MA est qu’il existe une mul­ti­tude de mala­dies neu­ro­dé­gé­né­ra­tives, qui pré­sentent sou­vent des carac­té­ris­tiques simi­laires. Il est donc assez aisé de confondre MA et un trouble cog­ni­tif léger, par exemple, lors des pre­miers stades de la mala­die [13].

Les résul­tats sont ensuite syn­thé­ti­sés pour confir­mer ou non le diag­nos­tic de la MA ou d’une autre patho­lo­gie. Une fois la MA confir­mée, le méde­cin géné­ra­liste et le spé­cia­liste (neu­ro­logue, psy­chiatre, gériatre, ...) peuvent diri­ger le patient, s’il est en impos­si­bi­li­té de vivre seul, vers des struc­tures spé­cia­li­sées comme les centres mémoire ou des Eta­blis­se­ments pour Per­sonnes Agées Dépen­dantes (EHPAD) dis­po­sant d’unités spé­ci­fiques pour les malades d’Alzheimer, avec un per­son­nel for­mé à la prise en charge de troubles cognitifs.

Dans ces éta­blis­se­ments, une édu­ca­tion thé­ra­peu­tique du patient (ETP) sera pro­po­sée aux rési­dents. Il faut bien dis­tin­guer la pré­ven­tion de l’éducation thé­ra­peu­tique. En 1948, l’OMS décrit la pré­ven­tion de la san­té comme « l’ensemble des mesures visant à évi­ter ou réduire le nombre et la gra­vi­té des mala­dies, des acci­dents et des han­di­caps ». La pré­ven­tion agit en amont avec des conseils ou des actions (ex. : ali­men­ta­tion équi­li­brée, acti­vi­té phy­sique, sti­mu­la­tion céré­brale (lec­ture, jouer un ins­tru­ment, etc))

L’ETP, en revanche, inter­vient après le diag­nos­tic pour aider le patient à mieux com­prendre sa patho­lo­gie, gérer son trai­te­ment et adop­ter des com­por­te­ments favo­ri­sant sa san­té au quotidien.

Selon la défi­ni­tion du rap­port OMS-Europe (1996), l’éducation thé­ra­peu­tique du patient vise “ à aider les patients à acqué­rir ou main­te­nir les com­pé­tences dont ils ont besoin pour gérer au mieux leur vie avec une mala­die chro­nique. Elle fait par­tie inté­grante et de façon per­ma­nente de la prise en charge du patient. Elle com­prend des acti­vi­tés orga­ni­sées, y com­pris un sou­tien psy­cho­so­cial, conçues pour rendre les patients conscients et infor­més de leur mala­die, des soins, de l’organisation et des pro­cé­dures hos­pi­ta­lières, et des com­por­te­ments liés à la san­té et à la mala­die. Ceci a pour but de les aider, ain­si que leurs familles, à com­prendre leur mala­die et leur trai­te­ment, à col­la­bo­rer ensemble et à assu­mer leurs res­pon­sa­bi­li­tés dans leur propre prise en charge, dans le but de les aider à main­te­nir et amé­lio­rer leur qua­li­té de vie ” [14].

2.4. Rôle de l'imagerie dans le diagnostic des maladies neurodégénératives

Le diag­nos­tic des mala­dies neu­ro­dé­gé­né­ra­tives, telles que la mala­die d'Alzheimer ou de Par­kin­son peut éga­le­ment repo­ser sur les tech­niques d’imagerie. Gros­siè­re­ment, il est pos­sible de dis­tin­guer deux caté­go­ries d’imagerie :

Ima­ge­rie struc­tu­relle : Elle est uti­li­sée pour étu­dier l’anatomie du cer­veau. Les images sont réa­li­sées avec des scan­ners (par le prin­cipe phy­sique des rayons X), ou avec l’IRM en rai­son de sa meilleure réso­lu­tion spatiale.

Ima­ge­rie fonc­tion­nelle : Elle est uti­li­sée pour étu­dier le fonc­tion­ne­ment du cer­veau. C’est par ce biais que les méca­nismes des mala­dies neu­ro­dé­gé­né­ra­tives sont étu­diés à l’aide de moda­li­tés telles que l’imagerie par réso­nance magné­tique et/ou leur com­bi­nai­son avec la TEP (par le prin­cipe phy­sique de la radioactivité).

Si elles sont uti­li­sées suf­fi­sam­ment tôt, elles peuvent détec­ter pré­co­ce­ment des ano­ma­lies céré­brales, bien avant l’apparition des pre­miers symp­tômes. Cepen­dant, en pra­tique, il arrive sou­vent que ces mala­dies ne soient diag­nos­ti­quées qu’à un stade déjà avan­cé, par sou­cis de moyens finan­ciers et dans cer­tains cas, pas de trai­te­ment effi­cace pour gué­rir de la maladie.

Lorsque la mala­die est décla­rée, l’imagerie peut être uti­li­sée afin de suivre son évo­lu­tion en mesu­rant les défaillances céré­brales liées à la perte de neurones.

Fina­le­ment, l’imagerie peut être uti­li­sée pour éva­luer les effets de dif­fé­rents trai­te­ments sur le cer­veau afin de ralen­tir la pro­gres­sion de la mala­die et donc d’améliorer l’état des patients.

Par consé­quent, cette atro­phie et ces lésions neu­ro­pa­tho­lo­giques vont être mises en évi­dence grâce à dif­fé­rentes tech­niques d’imagerie. Lorsque le méde­cin va uti­li­ser l’imagerie pour mettre en évi­dence ces bio­mar­queurs, il va pri­vi­lé­gier d’abord l’examen par IRM, puis l’examen par TEP. Par consé­quent, dans ce rap­port, l’IRM sera abor­dée en pre­mier lieu et la TEP secondairement.

3. Imagerie par résonance magnétique structurelle

3.1. Principe de fonctionnement de l'IRM

L’Imagerie par Réso­nance Magné­tique (IRM) est une moda­li­té d’examen en ima­ge­rie uti­li­sant les champs élec­tro­ma­gné­tiques. Cette tech­nique non irra­diante et non inva­sive, per­met d’obtenir des images ana­to­miques du corps humain et plus spé­cia­le­ment des tis­sus mous (cer­veau, moelle épi­nière, muscles…). Elle étu­die la réso­nance magné­tique des atomes d’hydrogène conte­nue dans les molé­cules d’eau de notre orga­nisme. Ces atomes d’hydrogène pos­sèdent un moment magné­tique appe­lé spin qui agit comme un aimant.

Tout d’abord, l’appareil va créer un puis­sant champ magné­tique B0 à l‘aide d’une bobine qu’on mesure en Tes­la. Le patient est pla­cé au centre de ce champ magné­tique. Ce champ va for­cer les spins, à s’orienter dans la direc­tion du champ B0. Selon la zone à explo­rer, dans notre cas le cer­veau, une antenne va émettre des ondes radio B1 per­pen­di­cu­laires au champ B0 à dif­fé­rentes fré­quences, créant des impul­sions qui vont modi­fier l’orientation des spins ; les pro­tons entrent en réso­nance. En fin de réso­nance, les spins retrouvent leur posi­tion d’origine en émet­tant une onde de fré­quence. L’onde de fré­quence est reçue par l’antenne. Le retour à la posi­tion d’origine est carac­té­ri­sé par le temps de relaxa­tion dans le plan trans­ver­sale per­pen­di­cu­laire à B0, appe­lé T2 et un temps de relaxa­tion de l’aimantation lon­gi­tu­di­nale paral­lèle à B0, appe­lé T1.

La durée de retour des spins à leur état d’origine per­met d’identifier la nature du tis­su obser­vée. En effet, chaque tis­su est carac­té­ri­sé par un temps de relaxa­tion dif­fé­rent qui per­met d’observer le contraste dans les images d’IRM et de ce fait de dif­fé­ren­cier les tis­sus entre eux. Ain­si, le radio­logue va pou­voir visua­li­ser la struc­ture du cer­veau (Figure 7) [15].

Figure 7 : Fonctionnement de l’IRM [15]

3.2. Application de l'IRM anatomique à la maladie d'Alzheimer

L’objectif de l’utilisation de l’IRM est double, le diag­nos­tic pré­coce de la mala­die et la dis­tinc­tion de la MA des autres formes de démence ou des troubles cog­ni­tifs comme les lésions vas­cu­laires ou tumo­rales. En effet, plus une mala­die est détec­tée pré­co­ce­ment, plus la prise en charge du patient est opti­mi­sée pour ralen­tir la pro­gres­sion de ses symptômes.

Dans le cadre de la MA, cer­tains mar­queurs sont essen­tiels au diag­nos­tic de la mala­die. L’un d’eux est l’atrophie céré­brale. Elle illustre la dimi­nu­tion du volume de cer­tains lobes céré­braux et donc la perte neu­ro­nale (Figure 12). Pour cela, l’IRM est la méthode qui est uti­li­sée en pre­mière inten­tion dans le diag­nos­tic de la mala­die. En effet, c’est la méthode de réfé­rence qui per­met de four­nir des images les plus pré­cises et les plus détaillées de la struc­ture céré­brale, notam­ment pour mettre en évi­dence la pré­sence de cette atro­phie. Plus pré­ci­sé­ment, ce sont les atro­phies hip­po­cam­piques et tem­po­rales que le neu­ro­ra­dio­logue va pou­voir obser­ver grâce à l’IRM, qui sont les meilleurs bio­mar­queurs pour obser­ver l’évolution de cette mala­die. Selon une étude réa­li­sée par l’INSERM, l’analyse du cor­tex céré­bral par IRM per­met d’appuyer le diag­nos­tic de la mala­die dans envi­rons 80% des cas [16].

Lors d’une atro­phie céré­brale, les sillons qui com­posent le cer­veau se creusent. Plus spé­ci­fi­que­ment c’est l’hippocampe, qui joue un rôle dans la mémoire, qui va être for­te­ment réduit. Les ven­tri­cules vont être éga­le­ment élar­gis, dont leur rôle est de pro­duire et sto­cker le liquide cépha­lo­ra­chi­dien. Ce liquide est pri­mor­dial dans la pro­tec­tion de l’encéphale contre les chocs et trau­ma­tismes (Figure 8).

Figure 8 : RM du cerveau chez un adulte cognitivement normal (à gauche) comparée à l’IRM du cerveau d’un patient avec un diagnostic clinique de maladie d’Alzheimer (Source : radiopeadia.org)

3.3. Diagnostic en fonction des stades de la maladie

La mala­die d’Alzheimer se décom­pose en plu­sieurs stade : pré­coce, modé­ré et sévère (Figure 9). Le stade pré­coce peut révé­ler une atro­phie de l’hippocampe. Celle-ci peut être quan­ti­fiée afin de suivre l’évolution de la mala­die avec une sen­si­bi­li­té de 70% et une spé­ci­fi­ci­té de 90%. De plus, cer­tains tests de la mémoire, tel que le rap­pel de listes de mots, vont être asso­ciés à l’atrophie hip­po­cam­pique pour confir­mer le stade pré­coce de la mala­die. Cepen­dant, cet exa­men n’est pas suf­fi­sant pour en éta­blir un diag­nos­tic de la MA. En effet, l’atrophie est éga­le­ment pré­sente lors du vieillis­se­ment nor­mal du cer­veau et dans d’autres formes de démence (mala­die de Par­kin­son, démence à corps de Lewis…) [17].

Figure 9 : Schéma montrant l’évolution de la maladie : les neurones localisés dans l’hippocampe, siège de la mémoire sont atteints en premier par des lésions (a), qui se propagent progressivement dans presque tout le cortex (b,c) [17]

Il est néces­saire de pré­ci­ser la mesure du volume de l’atrophie et de l’associer avec d’autres mar­queurs (pré­sence de pro­téine tau et plaques amy­loïdes). Cela dépend éga­le­ment de l’intensité du champ magné­tique et de la séquence uti­li­sée de l’IRM [18].

Dans les hôpi­taux, les IRM uti­li­sées sont de 1,5 à 3 Tes­la, et peuvent aller jusqu’à 7 Tes­las comme celui ins­tal­lé au CEA à Neu­ros­pin à Saclay. Plus le champ est impor­tant, plus les dif­fé­rentes couches qui consti­tuent le cer­veau sont obser­vables. Les IRM à très haut champ (7 Tes­las et plus) four­nissent des images de grande réso­lu­tion des régions hip­po­cam­piques [17].

Le diag­nos­tic de la MA à un stade pré­coce se révèle dif­fi­cile en rai­son de l’intensité du champ qui n’est pas assez éle­vé et de la confu­sion de cette mala­die avec d’autres formes de démence.

Lorsque la mala­die évo­lue, elle passe à un stade modé­ré. L’atrophie se répand dans d’autres le lobe médio-tem­po­ral, dans la zone lim­bique en tou­chant l’amygdale jouant un rôle dans l’apprentissage et le cor­tex parahippocampique.

A un stade sévère, le néo­cor­tex tem­po­ral et toutes les struc­tures asso­ciées au néo­cor­tex sont impliquées.

Sur la figure ci-des­sous (Figure 10), l’atrophie hip­po­cam­pique évo­lue avec le temps et par consé­quent, l’imagerie par IRM per­met plus clai­re­ment de dis­tin­guer l’atrophie à un stade avan­cé (modé­ré et sévère) per­met­tant d’établir un diag­nos­tic [19].

Figure 10 : mages en coupe frontale d’un cerveau d’un patient atteint de la MA montrant l’évolution de l’atrophie de l’hippocampe (H) au 3 stades (précoce, modéré, sévère) de la maladie de gauche à droite [19]

Les mesures de l’atrophie céré­brale reflètent l’accumulation des lésions neu­ro­nales qui sont direc­te­ment res­pon­sables de l’état cli­nique des patients. Cepen­dant, l’atrophie céré­brale est un résul­tat non spé­ci­fique des lésions neu­ro­nales et est pré­sent dans plu­sieurs formes de démence.

Par consé­quent, l’IRM ne suf­fit pas tou­jours à confir­mer le diag­nos­tic de la MA. Pour affi­ner l’évaluation, il est néces­saire de com­plé­ter cette approche avec des tech­niques d’imagerie fonc­tion­nelle, comme la TEP.

4. Tomographie par émission de positons

La Tomo­gra­phie par Émis­sion de Posi­tons (TEP) est une tech­nique d’imagerie médi­cale fonc­tion­nelle uti­li­sée à l’échelle molé­cu­laire pour obser­ver en temps réel les pro­ces­sus méta­bo­liques au sein du corps humain. Elle repose sur l’injection par voie intra­vei­neuse d’une molé­cule mar­quée avec un atome radio­ac­tif émet­teur de posi­tons, appe­lée radio­tra­ceur (ou radio­phar­ma­ceu­tique dans un contexte cli­nique), per­met­tant de recueillir des infor­ma­tions quan­ti­ta­tives sur sa dis­tri­bu­tion. Ceci est la méde­cine nucléaire [20].

La qua­li­té des images per­çue par ce type d’imagerie dépend de l’expertise du radio­logue, du radio­phar­ma­ceu­tique uti­li­sé ain­si que de la recons­truc­tion de l’image infor­ma­tique. L’objectif de notre étude est d’étudier et de com­prendre la per­ti­nence de la TEP dans le diag­nos­tic de la mala­die d’Alzheimer [21].

4.1. Principe de fonctionnement de la TEP

L’imagerie par TEP repose sur le prin­cipe de l’émission de posi­tons par un atome radio­ac­tif d’un iso­tope pré­sent dans le radio­phar­ma­ceu­tique admi­nis­tré au patient (voir point 4.3 : pro­duc­tion d’un radioi­so­tope).

Le posi­ton, ou par­ti­cule β⁺, est une par­ti­cule sub­ato­mique pos­sé­dant la même masse et le même spin qu’un élec­tron, mais avec une charge oppo­sée, c’est-à-dire posi­tive. Une fois émis par le radioi­so­tope, le posi­ton par­court un tra­jet dans la matière envi­ron­nante, en l’occurrence les tis­sus humains, sur une dis­tance appe­lée par­cours moyen. Ce par­cours dépend de l’énergie ciné­tique ini­tiale du posi­ton et consti­tue une carac­té­ris­tique du radioi­so­tope utilisé.

Lorsque le posi­ton perd toute son éner­gie ciné­tique, il inter­agit avec un élec­tron libre pré­sent dans le milieu. Cette inter­ac­tion donne lieu à un phé­no­mène appe­lé anni­hi­la­tion, où le posi­ton et l’électron se détruisent mutuel­le­ment en se conver­tis­sant en éner­gie kilo élec­tron Volt. Ce pro­ces­sus d’annihilation engendre la pro­duc­tion de deux pho­tons gam­ma d’une éner­gie de 511 keV cha­cun. Ces pho­tons sont émis simul­ta­né­ment, en coïn­ci­dence, et à 180° l’un de l’autre dans des direc­tions opposées.

Ces pho­tons gam­ma sont ensuite détec­tés par des cap­teurs dis­po­sés tout autour du patient dans l’appareil TEP. La simul­ta­néi­té de l’émission des pho­tons, ain­si que la tra­jec­toire qu’ils empruntent, per­mettent de déter­mi­ner avec pré­ci­sion l’emplacement exact où l’annihilation a eu lieu [21].

Figure 11 : Phénomène d’annihilation[21]

Pour cela, un théo­rème mathé­ma­tique est uti­li­sé, appe­lé la trans­for­ma­tion de Radon. Ce théo­rème per­met de recons­truire une image en dédui­sant les points d’origine des par­ti­cules détec­tées. En com­bi­nant les don­nées recueillies par les détec­teurs sur les dif­fé­rents rayons, il devient pos­sible de déter­mi­ner avec pré­ci­sion la loca­li­sa­tion de l’annihilation au sein du corps, per­met­tant ain­si d'obtenir une image détaillée des zones d'activité méta­bo­lique [22].

En uti­li­sant ces infor­ma­tions, une image tri­di­men­sion­nelle est recons­truite, repré­sen­tant la dis­tri­bu­tion du tra­ceur radio­ac­tif dans l’organisme. Cette image per­met de visua­li­ser l’activité méta­bo­lique des tis­sus et d’identifier des ano­ma­lies éven­tuelles. L’imagerie TEP en neu­ro­lo­gie per­met d’étudier alors l’activité céré­brale et de diag­nos­ti­quer des mala­dies comme Alz­hei­mer, Par­kin­son ou l’épilepsie.

4.2. Caractéristiques de la TP

• Réso­lu­tion spa­tiale de l’ordre de 4 mil­li­mètres : Elle fait réfé­rence à la capa­ci­té d’un sys­tème d’imagerie à dis­tin­guer des détails fins dans l’espace, autre­ment dit, à dis­cri­mi­ner des struc­tures proches dans l’image. 4mm est cor­recte pour des lésions avan­cées, mais elle pré­sente des limites pour la détec­tion pré­coce des atteintes sub­tiles dans des régions critiques.

• Faible réso­lu­tion tem­po­relle : Elle cor­res­pond à la capa­ci­té d’un sys­tème à cap­tu­rer des chan­ge­ments rapides au fil du temps. Une bonne réso­lu­tion tem­po­relle est essen­tielle pour obser­ver des pro­ces­sus dyna­miques, cepen­dant cette der­nière est rela­ti­ve­ment faible pour la tep.

4.3. Production d'un radioisotope

Un iso­tope est une forme d'un élé­ment chi­mique dont les noyaux pos­sèdent le même nombre de pro­tons, mais un nombre dif­fé­rent de neu­trons. Cela signi­fie que les iso­topes d'un élé­ment chi­mique ont les mêmes pro­prié­tés chi­miques, mais des masses ato­miques dif­fé­rentes. Leurs pro­prié­tés phy­siques sont cepen­dant dif­fé­rentes. Par exemple le car­bone 14 est un iso­tope instable émet­tant de la radio­ac­ti­vé sous forme de rayons beta [23].

Un aspect fon­da­men­tal qui dif­fé­ren­cie les iso­topes est leur période radio­ac­tive, expri­mée en temps de demi-vie (notée t₁/₂).

La période radio­ac­tive ou temps de demi-vie est la durée pen­dant laquelle la quan­ti­té de matière radio­ac­tive dimi­nue de moi­tié. Chaque iso­tope pos­sède une demi-vie carac­té­ris­tique qui peut aller de frac­tions de seconde à plu­sieurs mil­lions d'années, en fonc­tion de la sta­bi­li­té du noyau ato­mique. Le choix de l’isotope est pri­mor­dial dans le contexte de l’application cli­nique visée (Figure 14).

Figure 14 : Temps de demi vie de différents isotopes [24]

Les radioi­so­topes uti­li­sés pour l’imagerie TEP sont pro­duits de manière arti­fi­cielle à l’aide de cyclo­trons, des dis­po­si­tifs sophis­ti­qués d’accélération de par­ti­cules lar­ge­ment uti­li­sés en phy­sique et en méde­cine nucléaire. Un cyclo­tron fonc­tionne en accé­lé­rant des par­ti­cules char­gées, telles que des pro­tons ou des ions, grâce à un champ élec­trique oscil­lant. Les par­ti­cules char­gées sont d’abord injec­tées au centre de l’appareil.

Figure 15 : Principe de fonctionnement d’un cyclotron [21]

Un champ magné­tique per­pen­di­cu­laire à la tra­jec­toire de la par­ti­cule la fait tour­ner en spi­rale. Cela main­tient les par­ti­cules dans une tra­jec­toire cir­cu­laire ou hélicoïdale.

À chaque pas­sage dans la région entre les deux élec­trodes les par­ti­cules reçoivent une impul­sion élec­trique qui aug­mente leur éner­gie ciné­tique. Leur vitesse et leur rayon de tra­jec­toire aug­mentent pro­gres­si­ve­ment. Une fois que les par­ti­cules atteignent une éner­gie ciné­tique suf­fi­sante, elles sont diri­gées vers une cible solide, liquide ou gazeux. Cette col­li­sion induit des réac­tions nucléaires, pro­dui­sant des iso­topes radio­ac­tifs spé­ci­fiques [25], [26].

Par exemple pour pro­duire du FLUOR 18 (F-18), iso­tope, un pro­ton a une cer­taine éner­gie ciné­tique entre en col­li­sion avec une cible d’eau enri­chit en oxy­gène (oxy­gène 18). La col­li­sion va éjec­ter un neu­tron et pro­duire le fluor 18 comme suit : 

Pour créer un radio­phar­ma­ceu­tique, il est alors inté­res­sant de lier le radioi­so­tope à un vec­teur bio­lo­gique spé­ci­fique afin de cibler la région de l’organisme à étu­dier. Par exemple, l'isotope radio­ac­tif fluor-18 peut être atta­ché à un vec­teur bio­lo­gique, tel qu'un ana­logue du glu­cose comme le FDG (fluo­ro­dé­soxy­glu­cose). Ce vec­teur agit comme un radio­tra­ceur, imi­tant le glu­cose, ce qui lui per­met de se lier à des récep­teurs cel­lu­laires attrac­tif du glu­cose, en par­ti­cu­lier dans le cer­veau ou les tumeurs où la consom­ma­tion de glu­cose est signi­fi­ca­tive. Cette liai­son donne le com­plexe 18F-FDG et per­met ensuite de réa­li­ser des images par tomo­gra­phie par émis­sion de posi­tons (TEP).

La fluo­ru­ra­tion nucléo­phi­lique est la réac­tion chi­mique cou­rante pour fixer le fluor-18 sur une molé­cule cible, comme dans le cas de la syn­thèse du FDG. Après la réac­tion, le pro­duit est puri­fié et contrô­lé avant d'être iso­lé et uti­li­sé pour des scans diag­nos­tiques en méde­cine nucléaire [27].

4.4. Intérêt de tracer l'activité dans le système neuronal

Le cer­veau est com­po­sé de mil­lions de neu­rones, qui per­mettent la conduc­ti­vi­té élec­trique. Pour faci­li­ter son étude, les cher­cheurs ont sub­di­vi­sé le cer­veau en dif­fé­rentes aires céré­brales (Figure 17). Ces aires com­mu­niquent entre elles pour trans­mettre les infor­ma­tions néces­saires au bon fonc­tion­ne­ment de l’organisme. La trans­mis­sion de ces infor­ma­tions se fait par le biais d’une acti­vi­té élec­trique neu­ro­nal, un pro­ces­sus qui néces­site de l’énergie. Cette com­mu­ni­ca­tion se déroule prin­ci­pa­le­ment au niveau d'une synapse, qui est une région spé­cia­li­sée où un neu­rone (appe­lé neu­rone pré­sy­nap­tique) trans­met un signal à un autre neu­rone (neu­rone postsynaptique).

Lorsque le neu­rone pré­sy­nap­tique est exci­té au niveau des den­drites (Figure 16), il génère un signal élec­trique appe­lé poten­tiel d'action. Ce poten­tiel d'action se pro­page le long de l'axone jusqu'à atteindre l'extrémité de l'axone, appe­lée ter­mi­nai­son axonale.

Figure 16 : Schéma complet d’un neurone et d’une fente synaptique

À l'arrivée du poten­tiel d'action à la ter­mi­nai­son axo­nale (Figure 16). Des canaux cal­ciques vol­tage-dépen­dants s'ouvrent. Cela per­met l'entrée de cal­cium (Ca²⁺) dans la ter­mi­nai­son axo­nale depuis le milieu extracel­lu­laire. L'augmentation de la concen­tra­tion en cal­cium entraîne la fusion des vési­cules synap­tiques (qui contiennent des neu­ro­trans­met­teurs) avec la mem­brane plas­mique de la ter­mi­nai­son axo­nale. Les neu­ro­trans­met­teurs sont alors libé­rés dans l'espace entre les deux neu­rones, appe­lé fente synap­tique, par un pro­ces­sus appe­lé exo­cy­tose. Les neu­ro­trans­met­teurs dif­fusent à tra­vers la fente synap­tique pour atteindre la mem­brane du neu­rone post­sy­nap­tique. Les neu­ro­trans­met­teurs se lient à des récep­teurs spé­ci­fiques situés sur la mem­brane du neu­rone post­sy­nap­tique. En fonc­tion du type de neu­ro­trans­met­teur et de récep­teur impliqués :

• Un poten­tiel post­sy­nap­tique exci­ta­teur (PPSE) est géné­ré. La dépo­la­ri­sa­tion et la géné­ra­tion d'un poten­tiel d'action du pro­chain neu­rone est effectué.
• Un poten­tiel post­sy­nap­tique inhi­bi­teur (PPSI) est géné­ré, entraî­nant une hyper­po­la­ri­sa­tion qui inhibe la trans­mis­sion du signal du pro­chain neurone.

Ain­si, une dila­ta­tion des vais­seaux san­guins sur­vient dans les aires céré­brales en acti­vi­té pour aug­men­ter le débit san­guin et four­nir un apport éner­gé­tique sous forme d’ATP (Adé­no­sine tri­phos­phate). Ce phé­no­mène est connu sous le nom de « réso­nance d’une aire céré­brale » et repré­sente l’augmentation du flux san­guin dans une zone spé­ci­fique du cerveau.

Ain­si, l’utilisation de radio­tra­ceurs et radioi­so­topes spé­ci­fiques dans cer­taines régions du cer­veau per­met de révé­ler cette acti­vi­té céré­brale, offrant des indi­ca­tions fon­da­men­tales pour le diag­nos­tic de la mala­die d’Alzheimer. Cette démarche s’inscrit dans une recherche constante du radioi­so­tope le plus pré­cis et adap­té pour mettre en évi­dence les méca­nismes phy­sio­pa­tho­lo­giques de cette maladie.

Par exemple, une neu­ro­dé­gé­né­res­cence se mani­feste sou­vent par une dimi­nu­tion de l'activité méta­bo­lique, tra­duite par une moindre dépense éner­gé­tique et donc d’ATP dans cer­taines aires céré­brales ciblées (Source : cours de phy­sio­lo­gie de Jean-Fran­çois Gros­set, 2024).

4.5. Application de la TEP à la maladie d' Alzheimer

4.5.1. Application du radiopharmaceutique 18F-FDG

Il existe un grand nombre de tra­ceurs radio­ac­tifs spé­ci­fiques pour le diag­nos­tic des mala­dies neu­ro­dé­gé­né­ra­tives. Aujourd'hui, les neu­ro­ra­dio­logues uti­lisent fré­quem­ment le 18F-FDG (fluo­ro­dé­soxy­glu­cose), car il est plus abor­dable, lar­ge­ment dis­po­nible dans la plu­part des éta­blis­se­ments de san­té et pré­sente un temps de demi-vie non négli­geable de 110 minutes.

Le 18F-FDG est trans­por­té vers le cer­veau par la cir­cu­la­tion san­guine à l'aide de trans­por­teurs de glu­cose, prin­ci­pa­le­ment GLUT1 dans la bar­rière héma­to-encé­pha­lique et GLUT3 dans les neu­rones et est méta­bo­li­sé dans un pro­ces­sus impli­quant les neu­rones et les astro­cytes. Une fois dans les cel­lules, il est phos­pho­ry­lé par l'hexokinase (enzyme qui cata­lyse la pre­mière étape de la gly­co­lyse) mais ne peut pas être com­plè­te­ment méta­bo­li­sé, ce qui entraîne son accu­mu­la­tion. Cette accu­mu­la­tion reflète l'activité méta­bo­lique neu­ro­nale et synap­tique dans dif­fé­rentes régions céré­brale [Radio­logue][28].

La TEP au 18F-FDG per­met de détec­ter avec sen­si­bi­li­té les chan­ge­ments d'activité neu­ro­nale liés à la neu­ro­dé­gé­né­res­cence. Les dif­fé­rents troubles de mala­die neu­ro­dé­gé­né­ra­tive se tra­duisent par des varia­tions dans la cap­ta­tion du 18F-FDG, visibles en TEP. De plus, le 18F-FDG per­met la dif­fé­ren­cia­tion des trois prin­ci­paux troubles neu­ro­dé­gé­né­ra­tifs, à savoir, la mala­die d'Alzheimer, la démence fron­to-tem­po­rale et la démence à corps de Lewy. Ce qui per­met de sup­pri­mer quelques sus­pi­cions de maladies.

La TEP 18F-FDG révèle une réduc­tion de la cap­ta­tion de 18F-FDG dans les régions tem­po­ro-parié­tales pour les patients atteints de la mala­die d’Alzheimer. Les régions tem­po­ro-parié­tales sont des zones du cer­veau situées à l’intersection des lobes tem­po­raux et parié­taux (Figure 17). Elles jouent un rôle dans le trai­te­ment de l'information sen­so­rielle et cog­ni­tive. Les patients atteints de MA ont alors une réduc­tion des per­for­mances dans les tâches de mémoire épi­so­dique et d’intégration cognitive.

Cette cap­ta­tion est détec­tée avec une sen­si­bi­li­té com­prise entre 80 % et 93 % et une spé­ci­fi­ci­té de 60 % à 76 %.

La sen­si­bi­li­té per­met de don­ner la capa­ci­té à détec­ter une mala­die lorsqu’elle est pré­sente. En l’occurrence, une sen­si­bi­li­té com­prise entre 80 et 93 % est consi­dé­rée comme éle­vée. Cela signi­fie que la TEP au tra­ceur FDG est effi­cace pour iden­ti­fier la mala­die d’Alzheimer.

La spé­ci­fi­ci­té, quant à elle, mesure la capa­ci­té d’exclure les per­sonnes qui ne pré­sentent pas la mala­die. Dans le cas de la FDG, une spé­ci­fi­ci­té de 60 % à 76 % signi­fie qu'il y a une pro­ba­bi­li­té moyenne de don­ner un résul­tat néga­tif chez une per­sonne qui ne souffre pas d’Alzheimer.

En d’autres termes, la sen­si­bi­li­té indique la pro­ba­bi­li­té de détec­ter de vrais cas de mala­die, tan­dis que la spé­ci­fi­ci­té repré­sente la pro­ba­bi­li­té de détec­ter de faux cas de mala­die [29] [30].

Figure 17 : Zone temporo pariétale, intersection entre zone temporale et pariétale

Figure 18 : Baisse d’activité bilatéral temporo-pariétale [31]

A l’image, la TEP 18F-FDG chez un patient atteint de la mala­die d’Alzheimer montre une dimi­nu­tion d’activité parié­tale (Figure 18).  Les dépôts d’amyloïdes en sont res­pon­sable asso­ciés à  un déclin de pré­sence au 18F-FDG  au niveau des zones parié­tales don­nant un méta­bo­lisme anor­mal du glu­cose, illus­trant dif­fé­rents symp­tômes pour le patient tels que la perte de mémoire [31].

4.5.2. Mise en évidence des plaques amyloïdes par le composé Pittsburg Compound –B

Depuis 2003, l’UCSF (Uni­ver­si­ty of Cali­for­nia, San Fran­cis­co), l'un des plus grands centres mon­diaux d'évaluation du déclin cog­ni­tif et de la démence, offre aux patients atteints de troubles de la mémoire la pos­si­bi­li­té d’une éva­lua­tion de la mala­die d'Alzheimer par tomo­gra­phie par émis­sion de posi­tons (TEP) axée sur les plaques amy­loïdes, carac­té­ris­tique phy­sio­pa­tho­lo­gique de la MA. Cette tech­nique per­met de visua­li­ser les plaques amy­loïdes dans le cer­veau à l’aide d’une tomo­gra­phie par émis­sion de posi­tons, per­met­tant ain­si de détec­ter ces dépôts avec pré­ci­sion chez des patients vivants, ce qui consti­tue une avan­cée signi­fi­ca­tive dans le diag­nos­tic de la mala­die [32].

Une forte pré­sence d’amyloïde résulte d’une haute dépense éner­gé­tique illus­trée sur une échelle de cou­leur vert à rouge (Figure 19).

Figure 19 : TEP Amyloïde au PIB[32]

Le tra­ceur employé pour l’observation in vivo des dépôts d’amyloïde est le Pitts­burg Com­pound-B (PIB). Ce tra­ceur se dis­tingue par sa forte affi­ni­té pour les plaques amy­loïdes et sa capa­ci­té à fran­chir la bar­rière héma­to-encé­pha­lique. De plus, il a la par­ti­cu­la­ri­té de se lier exclu­si­ve­ment aux plaques de β-amy­loïde, sans inter­fé­rence avec d'autres élé­ments. Ce qui en fait un excellent confir­mant le diag­nos­tic de l’Alzheimer [33].

Le Pitts­burg Com­pound-B (PIB) est un radio­tra­ceur mar­qué avec du car­bone 11 (11C) pour la détec­tion in vivo des plaques amy­loïdes. Ce tra­ceur appar­tient à la classe des déri­vés ben­zo­thia­zo­lés, connus pour leur affi­ni­té natu­relle avec les struc­tures amy­loïdes, notam­ment les dépôts de β-amy­loïde. Ces dépôts consti­tuent une carac­té­ris­tique patho­lo­gique de la mala­die d'Alzheimer.

La molé­cule de PIB est pro­duite à par­tir de la modi­fi­ca­tion de la thio­fla­vine-T afin d’accroître sa spé­ci­fi­ci­té pour les plaques amy­loïdes et de lui per­mettre de tra­ver­ser la bar­rière héma­to-encé­pha­lique. Cepen­dant, la courte demi-vie de son iso­tope radio­ac­tif (11C), d’environ 20 minutes, consti­tue une limi­ta­tion impor­tante. En effet, cette contrainte exige une infra­struc­ture spé­cia­li­sée pour une uti­li­sa­tion immé­diate afin d’optimiser la récu­pé­ra­tion d’informations lié à la radio­ac­ti­vi­té du Car­bon 11.

Mal­gré cette limi­ta­tion, les études ont démon­tré une sen­si­bi­li­té supé­rieure à 90 % pour la TEP au 11C-PIB, ce qui en fait une méthode extrê­me­ment fiable pour confir­mer la pré­sence de la mala­die d'Alzheimer en ana­ly­sant en paral­lèle une TEP au 18F-FDG (Figure 20) [34], [35].

Si la TEP au 18F-FDG ne per­met pas de dis­tin­guer clai­re­ment la mala­die d'Alzheimer d'autres causes pos­sibles, il est recom­man­dé de pro­cé­der à une ima­ge­rie amy­loïde au 11C-PIB. L’imagerie amy­loïde est par­ti­cu­liè­re­ment utile pour exclure les syn­dromes qui peuvent imi­ter la démence, tels que la dépres­sion ou les troubles thy­roï­diens insuf­fi­sam­ment trai­tés [35].

Figure 20 : Mise en comparaison du 11C-PIB et 18F-FDG [36]

Les études réa­li­sées à l'aide de la TEP-amy­loïde (au PIB) montrent une concen­tra­tion pré­do­mi­nante des dépôts amy­loïdes dans cer­taines régions spé­ci­fiques du cer­veau. Le cor­tex cin­gu­laire pos­té­rieur (Figure 21) est par­ti­cu­liè­re­ment affec­té, jouant un rôle dans la mémoire. Une accu­mu­la­tion notable est éga­le­ment obser­vée dans le cor­tex fron­tal médian (Figure 22), une région impli­quée dans la prise de déci­sion et les fonc­tions exé­cu­tives. Enfin, les zones tem­po­ro-parié­tales, montrent une impli­ca­tion impor­tante dans les stades pré­coces et avan­cés de la mala­die d'Alzheimer. Ces résul­tats sont cohé­rents avec les modèles neu­ro­pa­tho­lo­giques de la mala­die, où les dépôts amy­loïdes appa­raissent bien avant les ano­ma­lies méta­bo­liques ou struc­tu­relles détec­tées par la TEP au 18F-FDG ou l’IRM [37].

4.5.3. Mise en évidence des protéines Tau par le composé 18F-flortaucipir

La Natio­nal Ins­ti­tute on Aging and Alzheimer’s Asso­cia­tion (NIA-AA) inclut l’utilisation du bio­mar­queur T (Tau), qui reflète la pré­sence de lésions Tau spé­ci­fiques à la mala­die d’Alzheimer. L'intégration de bio­mar­queurs com­plé­men­taires à celle de 18F-FDG et 11C-PIB , tels que le Tau détec­té par la tomo­gra­phie par émis­sion de posi­tons avec le tra­ceur 18F-flor­tau­ci­pir, s’avère inté­res­sant pour amé­lio­rer le diag­nos­tic dif­fé­ren­tiel. Cette approche per­met de réduire le nombre de faux posi­tifs, notam­ment chez les patients atteints d’autres troubles neu­ro­dé­gé­né­ra­tifs ou chez les per­sonnes âgées nor­males, offrant ain­si une meilleure pré­ci­sion diagnostique.

Le déve­lop­pe­ment du 18F-flor­tau­ci­pir est un tra­ceur pos­sé­dant une forte affi­ni­té pour les agré­gats de pro­téines Tau carac­té­ris­tiques de la mala­die d’Alzheimer. L’accumulation de l’amyloïde, qui est lar­ge­ment répan­due avec l’âge dans les popu­la­tions nor­males, l’augmentation des agré­gats de Tau dans le néo­cor­tex est beau­coup moins fré­quente. Cette spé­ci­fi­ci­té accrue fait du 18F-flor­tau­ci­pir un outil de pré­ci­sion pour dif­fé­ren­cier la MA d'autres troubles neu­ro­dé­gé­né­ra­tifs. Fina­le­ment, l’utilisation du tra­ceur 18F-flor­tau­ci­pir a démon­tré une sen­si­bi­li­té esti­mée à 89,9 % et une spé­ci­fi­ci­té de 90,6 % pour le diag­nos­tic de la mala­die d’Alzheimer [38].

Figure 23 : dépôts de la protéine Tau dans le cerveau pour des patients sains et des patients atteints de la maladie d'Alzheimer [39]

Les stades de Braak, décrivent la pro­gres­sion des dépôts de la pro­téine Tau dans le cer­veau des patients atteints de la mala­die d'Alzheimer. Ces stades montrent la pro­pa­ga­tion carac­té­ris­tique des enche­vê­tre­ments neu­ro­fi­bril­laires de Tau, avec une pro­gres­sion bien docu­men­tée depuis les régions allo­cor­ti­cales jusqu'aux zones néo­cor­ti­cales. Les stades pré­coces touchent d'abord le cor­tex ento­rhi­nal, puis l'hippocampe, et les stades avan­cés affectent de plus en plus de régions du néo­cor­tex, incluant les lobes fron­taux et pariétaux.

Dans les stades pré­coces de la mala­die d'Alzheimer, la pro­gres­sion des dépôts de la pro­téine Tau suit un sché­ma bien défi­ni, selon les stades de Braak (Figure 24). Au stade 0, les niveaux de Tau sont simi­laires à ceux des jeunes adultes sains, sans accu­mu­la­tion signi­fi­ca­tive. Le stade 1 se carac­té­rise par une aug­men­ta­tion notable de Tau dans les régions tem­po­rales médianes, notam­ment le cor­tex ento­rhi­nal et l'hippocampe, des zones essen­tielles pour la mémoire. Ce stade ini­tial coïn­cide avec les pre­miers signes de troubles mné­siques. À l'étape 2, les dépôts s'étendent aux régions tem­po­rales extra-médianes, incluant le cor­tex tem­po­ral laté­ral. Cette pro­gres­sion entraîne des défi­cits plus mar­qués dans les fonc­tions spa­tiales et mné­siques. Le stade 3 voit l'extension des dépôts de Tau dans les régions dites Braak III/IV, avec une affec­ta­tion plus large des lobes tem­po­raux infé­rieurs et laté­raux, accom­pa­gnée d'une alté­ra­tion signi­fi­ca­tive des fonc­tions cog­ni­tives, notam­ment du lan­gage et de la mémoire. Enfin, au stade 4, les dépôts sont lar­ge­ment pré­sents dans le néo­cor­tex, tou­chant des zones telles que les lobes fron­taux, parié­taux et occi­pi­taux. Ce stade avan­cé est asso­cié à un déclin cog­ni­tif sévère, incluant des troubles exé­cu­tifs et visuo­spa­tiaux, et conduit sou­vent à une perte d'autonomie impor­tante (Figure 24)[40].

Figure 24 : Les stades de Braak [40]

5. Complémentarité des modalités d'imagerie

Les valeurs com­bi­nées de sen­si­bi­li­té et de spé­ci­fi­ci­té pour diverses méthodes diag­nos­tiques de la mala­die d'Alzheimer par rap­port aux témoins sont les suivantes :

• Ima­ge­rie par réso­nance magné­tique (IRM) avec ins­pec­tion visuelle (83%/89%)
• TEP au 18F-FDG (90-94%/73-89%)
• TEP au 11C-PIB (90-92%/84-100%).
• TEP au 18F-Flor­tau­ci­pir (90%/91%)

Ceci met en évi­dence la limi­ta­tion d’un test unique dans le cadre du diag­nos­tic de la mala­die d’Alzheimer, sou­li­gnant ain­si l’importance d’une approche mul­ti­mo­dale pour amé­lio­rer les méthodes de détec­tion. L’usage com­bi­né de dif­fé­rentes tech­niques d’imagerie et de divers tra­ceurs radio­ac­tifs per­met de cibler et d’évaluer plu­sieurs aspects patho­lo­giques de la mala­die, tels que l’accumulation de plaques amy­loïdes, les enche­vê­tre­ments neu­ro­fi­bril­laires de pro­téine Tau et les alté­ra­tions du méta­bo­lisme céré­bral (Figure 25) [31].

Figure 25 : Traceur amyloïde et tau à la PET

Deux moda­li­tés pré­do­minent actuel­le­ment en rai­son de leur com­plé­men­ta­ri­té opti­male : l’IRM struc­tu­relle et la TEP. Les autres moda­li­tés d’imagerie tel que le SPECT et le CT scan peuvent être uti­li­sées pour sou­te­nir le diag­nos­tic selon les carac­té­ris­tiques indi­vi­duelles du patient.

5.1. Avantages et inconvénients de l'IRM structurelle

L’IRM est lar­ge­ment uti­li­sée dans la recherche et le diag­nos­tic de la mala­die d’Alzheimer en rai­son de sa dis­po­ni­bi­li­té et de sa capa­ci­té à four­nir des images ana­to­miques détaillées. L'atrophie de l'hippocampe, obser­vable sur des images hautes réso­lu­tions est un cri­tère clé pour le diag­nos­tic cli­nique de cette maladie.

Cepen­dant, mal­gré sa valeur cli­nique pour éva­luer la réduc­tion de volume céré­bral, l'IRM struc­tu­relle pré­sente des limites en termes de spé­ci­fi­ci­té molé­cu­laire. Elle ne per­met pas de déter­mi­ner pré­ci­sé­ment si la dimi­nu­tion de volume pro­vient d’une perte neu­ro­nale directe, d’une réduc­tion den­dri­tique ou synap­tique. De plus, des signes d’atrophie céré­brale peuvent éga­le­ment être obser­vés dans le cadre du vieillis­se­ment nor­mal ou sont carac­té­ris­tiques d’autres mala­dies neu­ro­dé­gé­né­ra­tives autre qu’Alzheimer, ce qui com­plique l'interprétation des résultats.

Enfin, comme l'IRM struc­tu­relle ne mesure pas les modi­fi­ca­tions fonc­tion­nelles, il est néces­saire de com­bi­ner cette tech­nique avec d’autres méthodes d’imagerie afin d’améliorer la pré­ci­sion du diag­nos­tic de la mala­die d’Alzheimer [41].

5.2. Avantages et inconvénients de la TEP

La TEP peut être plus effi­cace que les simples mesures de volume par IRM struc­tu­relle pour détec­ter les signes pré­coces de neu­ro­dé­gé­né­res­cence dans la mala­die d’Alzheimer. En effet, cette tech­nique peut mettre en évi­dence des ano­ma­lies méta­bo­liques avant que l'atrophie du cer­veau ne devienne visible sur une IRM. Bien que la TEP 18F-FDG soit fiable pour iden­ti­fier les pre­miers stades de la mala­die, son usage reste limi­té à cause de son coût éle­vé et de la rare­té des appa­reils. De plus, elle néces­site l’injection de mar­queurs radio­ac­tifs, ce qui en fait une méthode plus inva­sive que l’IRM. C’est pour­quoi cette moda­li­té est plu­tôt uti­li­sée en der­nière inten­tion mal­gré qu’elle soit plus indi­ca­tive que l’IRM.

Cepen­dant la TEP per­met une ana­lyse appro­fon­die de l’activité méta­bo­lique et du dys­fonc­tion­ne­ment synap­tique dans le cer­veau des patients, en quan­ti­fiant notam­ment les pro­téines toxiques comme cité plus haut, telles que l’amyloïde et la pro­téine Tau, qui contri­buent au pas­sage des neu­rones sains à un état patho­lo­gique. Par ailleurs, il est à noter que l’hypométabolisme (baisse d’activité méta­bo­lique) obser­vé via la TEP 18-FDG reflète sou­vent une perte neu­ro­nale déjà avan­cée et pour­rait ne pas être détec­table dans les tout pre­miers stades de la mala­die, avant que les dom­mages neu­ro­naux ne soient pré­sents [41].

Bien que la recherche concer­nant la MA s’articule prin­ci­pa­le­ment autour de l’immunothérapie, nous avons déci­dé, lors de ce pro­jet, de nous concen­trer sur les moda­li­tés d’imagerie, notam­ment celles uti­li­sées à des fins de diag­nos­tic et de suivi.

6. Innovations

Les inno­va­tions en san­té pro­gressent rapi­de­ment, ouvrant la voie à des mar­queurs encore plus spé­ci­fiques pour détec­ter diverses pro­téines patho­lo­giques, ou à des tech­niques com­bi­nées comme l’IRM/TEP deve­nant plus acces­sibles.
Cette approche se concentre sur des dis­po­si­tifs médi­caux et des solu­tions de diag­nos­tic qui s'inscrivent dans le domaine de l'imagerie, en cohé­rence avec les objec­tifs du pro­jet. Les outils d'analyse auto­ma­ti­sée basés sur l'intelligence arti­fi­cielle, conçus pour affi­ner les diag­nos­tics, témoignent éga­le­ment du poten­tiel gran­dis­sant des tech­no­lo­gies d'imagerie médicale.

6.1. L’électroencéphalogramme pour identifier les personnes à risque ?

Dans la mala­die d’Alzheimer, les troubles du som­meil appa­raissent sou­vent bien avant le diag­nos­tic. Ain­si, est ce que ces alté­ra­tions du som­meil sont cau­sés par les pre­mières étapes de la mala­die ou consti­tuent-ils un fac­teur de risque favo­ri­sant la neu­ro­dé­gé­né­res­cence ? Une équipe de cher­cheurs de l’Inserm de Caen, menée par Géral­dine Rauchs, s’est pen­chée sur le lien entre le som­meil para­doxal et les dépôts de pro­téines amy­loïdes, l’un des mar­queurs clés de la maladie.

La mala­die d’Alzheimer résulte notam­ment de l’accumulation de pro­téines amy­loïdes dans le cer­veau. Si les troubles de la mémoire sont le symp­tôme le plus connu, des troubles du som­meil figurent éga­le­ment par­mi les symp­tômes et arrivent de façon pré­coce, bien avant le stade de démence.
La majo­ri­té des études por­tant sur ce sujet s’intéressaient d’avantage au som­meil lent car il est asso­cié à une période de forte récu­pé­ra­tion mais aus­si car ce serait lors du som­meil lent que les déchets toxiques pro­duits par nos neu­rones seraient éli­mi­nés. C’est grâce à ces études que l’association entre l’accumulation de pro­téines amy­loïdes et les troubles du som­meil lent a été prouvée.

Cepen­dant, le som­meil para­doxal paraît très inté­res­sant à étu­dier car il met en jeu des neu­rones de type cho­li­ner­giques, atteints très rapi­de­ment dans la mala­die d’Alzheimer. De plus, des modi­fi­ca­tions du som­meil para­doxal sont obser­vées dès les stades pré­coces de la mala­die, et cela bien avant les modi­fi­ca­tions qui atteignent le som­meil lent [42].

Figure 26 : Image expliquant les différents types de sommeil et leur importance relative par rapport aux cycles de sommeil

Les cher­cheurs ont ana­ly­sé, grâce à un élec­troen­cé­pha­lo­gramme (EEG), le som­meil de per­sonnes âgées sans troubles cog­ni­tifs. Simul­ta­né­ment, des exa­mens d’imagerie par IRM et PET scan ont été réa­li­sés pour recher­cher de pos­sibles dépôts de plaques amy­loïdes dans leur cerveau.

Ils ont réus­si à mon­trer que la puis­sance des ondes céré­brales thê­ta, carac­té­ris­tiques du som­meil para­doxal (Figure 27), est d’autant plus faible que le nombre de pro­téines amy­loïdes impor­tantes dans le cer­veau. Cette asso­cia­tion n’est pas retrou­vée pour les ondes du som­meil lent, léger ou pro­fond. Ces résul­tats sug­gèrent donc que les modi­fi­ca­tions pré­coces du som­meil para­doxal pour­raient signa­ler un risque accru de pro­gres­sion vers la démence.

Autre décou­verte intri­gante : la baisse de la puis­sance des ondes céré­brales thê­ta s’accompagnent d’une aug­men­ta­tion du débit san­guin dans cer­taines régions céré­brales d’avantage tou­chées par des dépôts amy­loïdes.
Les cher­cheurs s’attendaient plu­tôt à un flux san­guin moindre car l’activité céré­brale dans ces régions est réduite par ces dépôts.

Cette hausse de la per­fu­sion pour­rait être un méca­nisme com­pen­sa­toire pour main­te­nir l’activité neu­ro­nale, mais elle pour­rait, à terme, être néfaste car une hyper­ac­ti­vi­té neu­ro­nale est connue pour favo­ri­ser le dépôt de ces pro­téines amy­loïdes [43].

Pour confir­mer ces hypo­thèses, l’équipe pré­voit d’étendre ses tra­vaux à des groupes plus larges, incluant des per­sonnes à dif­fé­rents stades de troubles cog­ni­tifs. En paral­lèle, elle conti­nue de suivre les par­ti­ci­pants déjà étu­diés afin de déter­mi­ner si leurs troubles du som­meil peuvent pré­dire une évo­lu­tion vers la mala­die d’Alzheimer. Ces recherches ouvrent des pers­pec­tives pro­met­teuses pour mieux repé­rer les per­sonnes à risque et leur pro­po­ser des stra­té­gies préventives.

Les para­mètres essen­tiels pour carac­té­ri­ser les ondes céré­brales à l’aide d’un EEG incluent l'amplitude, qui mesure l'intensité de l'activité élec­trique en micro­volts (µV), la fré­quence (Hz) qui per­met de dif­fé­ren­cier les types d'ondes (alpha, bêta, del­ta, gam­ma et thê­ta). La mor­pho­lo­gie de ces ondes (poin­tues, fuseaux, com­plexes, etc.) est éga­le­ment un cri­tère impor­tant pour détec­ter des ano­ma­lies. De plus, la dis­tri­bu­tion spa­tiale, qui loca­lise les ondes sur dif­fé­rentes régions du cor­tex, et la syn­chro­ni­sa­tion, qui éva­lue la coor­di­na­tion tem­po­relle entre les régions, sont des para­mètres impor­tants pour ana­ly­ser l'activité céré­brale et iden­ti­fier des états nor­maux d‘états patho­lo­giques [44].

Figure 27 : Les cinq principaux types d’ondes cérébrales, observables en EEG

6.2. Utilisation de l’imagerie rétinienne pour diagnostiquer la MA

L’imagerie réti­nienne, ini­tia­le­ment déve­lop­pée comme une méthode non inva­sive en oph­tal­mo­lo­gie, sus­cite aujourd’hui un inté­rêt crois­sant en neu­ro­lo­gie notam­ment en tant qu’outil poten­tiel de diag­nos­tic de la MA.

La rétine est une fine mem­brane com­po­sée située au fond de l’œil, essen­tielle à la vision (Figure 29). Elle consti­tue la couche pho­to­sen­sible de l'œil et joue un rôle cen­tral dans la trans­for­ma­tion des signaux lumi­neux en influx ner­veux, trans­mis ensuite au cer­veau via le nerf optique. Cette fine mem­brane, d’origine dien­cé­pha­lique, par­tage donc des simi­li­tudes avec le sys­tème ner­veux cen­tral et est for­te­ment vas­cu­la­ri­sée.

Des recherches ont mon­tré que des dépôts de pro­téines amy­loïdes et des alté­ra­tions vas­cu­laires, carac­té­ris­tiques de la mala­die d’Alzheimer, peuvent être détec­tés dans la rétine. Ces obser­va­tions ouvrent la voie à une approche visuelle pour étu­dier les mar­queurs de la mala­die. L’examen est réa­li­sé par un ophtalmologiste.

Diverses tech­no­lo­gies sont uti­li­sées pour visua­li­ser la rétine comme l’imagerie hyper­spec­trale, qui repose sur la cap­ture à dif­fé­rentes lon­gueurs d’ondes du spectre lumi­neux (visible et IR) ou la tomo­gra­phie par cohé­rence optique (OCT) [45], [46].

La tomo­gra­phie par cohé­rence optique (OCT) est une méthode d’imagerie en temps réel et non inva­sive (Figure 28), per­met­tant de visua­li­ser et d’obtenir des images en coupe trans­ver­sale à haute réso­lu­tion (≤10µm) de tis­sus bio­lo­giques. Dans cer­tains cas, des pro­duits de contraste sont néces­saires pour bien visua­li­ser les dif­fé­rentes struc­tures.
Les images OCT four­nissent des infor­ma­tions sur l’épaisseur, la tex­ture et l’intégrité des dif­fé­rentes couches d’un tis­su comme la rétine.

Prin­cipe physique :

La tomo­gra­phie par cohé­rence optique (OCT) est fré­quem­ment com­pa­rée à une ver­sion optique de l'imagerie ultra­so­nore. Elle repose sur le prin­cipe d’interférométrie à faible cohé­rence. L’interférence entre la lumière de réfé­rence et la lumière réflé­chie par l’échantillon per­met d’obtenir des infor­ma­tions sur les pro­prié­tés optiques et la struc­ture du tissu.

Tout d’abord, l'OCT émet un fais­ceau de lumière diri­gé vers l'œil. Ce fais­ceau est divi­sé en deux tra­jets : l’un est orien­té vers le tis­su à exa­mi­ner et l’autre vers un miroir de réfé­rence. La lumière réflé­chie par ces deux tra­jets est ensuite recueillie par un détec­teur (Figure 30). Les écarts de temps néces­saires au retour de la lumière, depuis le tis­su à ana­ly­ser et le miroir de réfé­rence, sont ana­ly­sées pour recons­truire une image détaillée en coupe trans­ver­sale. On peut ensuite com­bi­ner les dif­fé­rentes images en coupe trans­ver­sale pour obte­nir des images tridimensionnelles.

Les don­nées obte­nues appar­tiennent au domaine fré­quen­tiel, ain­si l’application d’une trans­for­mée de Fou­rier inverse est néces­saire pour conver­tir les don­nées fré­quen­tielles acquises en une image spa­tiale, en fonc­tion de la pro­fon­deur ou des dis­tances [45], [46].

Figure 30 : Schéma d’une configuration OCT [47]

L’OCT est uti­li­sé dans dif­fé­rents domaines médi­caux comme l’ophtalmologie, la der­ma­to­lo­gie ou encore la car­dio­lo­gie depuis plu­sieurs années. Les pro­grès réa­li­sés dans le domaine de l’OCT ont notam­ment conduit au déve­lop­pe­ment de l’angiographie OCT (OCT-A). Cette tech­nique per­met une visua­li­sa­tion non inva­sive du flux san­guin dans le sys­tème vas­cu­laire réti­nien, sans avoir besoin d’agents de contraste. L’OCT-A per­met d’observer des indi­ca­teurs vas­cu­laires qui peuvent être des signes pré­coces de la dys­fonc­tion céré­brale asso­ciée à la MA.

L’imagerie réti­nienne consti­tue une piste révo­lu­tion­naire pour le diag­nos­tic pré­coce et non inva­sif de la mala­die d’Alzheimer. Bien que des recherches sup­plé­men­taires soient néces­saires pour stan­dar­di­ser et vali­der ces approches, elle repré­sente un espoir pour amé­lio­rer le dépis­tage et l’intervention pré­coce dans cette mala­die [45], [46].

Conclusion

En conclu­sion, l’imagerie médi­cale joue un rôle impor­tant dans le diag­nos­tic de la mala­die d’Alzheimer grâce aux méthodes pré­cises pour détec­ter les signes et suivre l’évolution de la patho­lo­gie. L’IRM per­met de visua­li­ser les alté­ra­tions struc­tu­relles du cer­veau, tan­dis que la TEP révèle l’accumulation de bio­mar­queurs spé­ci­fiques (plaques amy­loïdes et pro­téine tau) de la mala­die, ain­si qu’une baisse d’activité céré­brale. La com­bi­nai­son de ces tech­niques, grâce à la mul­ti­mo­da­li­té, amé­liore la pré­ci­sion et la fia­bi­li­té du diagnostic.

De plus, les inno­va­tions en cours, telles que l’EEG et l’imagerie réti­nienne, offrent des pers­pec­tives pro­met­teuses pour une détec­tion pré­coce et sont à moindre coût et facile d’utilisation. Ces avan­cées pour­raient amé­lio­rer la prise en charge des patients, mais éga­le­ment pro­mou­voir la recherche pour un trai­te­ment en iden­ti­fiant les per­sonnes à risque avant l’apparition des symp­tômes cliniques.

Par consé­quent, l’imagerie médi­cale, actuelle et future, est une approche qui peut répondre aux défis liés au diag­nos­tic de la mala­die d’Alzheimer et contri­buer à l’amélioration de la qua­li­té de vie des patients.

Références bibliographiques

[1]         J. D. Steinmetz et al., « Global, regional, and national burden of disorders affecting the nervous system, 1990–2021 : a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021 », Lancet Neurol., vol. 23, n^o 4, p. 344‑381, avr. 2024, doi : https://doi.org/10.1016/S1474-4422(24)00038-3

[2]         Ministère des Solidarités, de l’Autonomie et de l’Égalité entre les femmes et les hommes, « Stratégie nationale maladies neurodégénératives : lancement des travaux de concertation », solidarite.gouv.fr, sept. 2023. Consulté le : 9 octobre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://solidarites.gouv.fr/strategie-nationale-maladies-neurodegeneratives-lancement-des-travaux-de-concertation

[3]         Fondation Recherche Alzheimer, « Qu’est-ce que la maladie d’Alzheimer ? », Fondation Recherche Alzheimer, 2024. Consulté le : 14 décembre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://alzheimer-recherche.org/quest-ce-que-la-maladie-dalzheimer/

[4]         « Les maladies neurodégénératives en France », Statista, 2016. Consulté le : 9 octobre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://fr-statista-com.ezproxy.utc.fr/etude/37825/les-francais-et-les-maladies-neurodegeneratives-dossier-statista/

[5]         Ministère de la santé et de l’accès aux soins, « La maladie de Parkinson », sante.gouv.fr, août 2024. Consulté le : 9 octobre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://sante.gouv.fr/soins-et-maladies/maladies/maladies-neurodegeneratives/article/la-maladie-de-parkinson

[6]         Ministère de la santé et de l’accès aux soins, « La sclérose en plaques », sante.gouv.fr, août 2024. Consulté le : 9 octobre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://sante.gouv.fr/soins-et-maladies/maladies/maladies-neurodegeneratives/article/la-sclerose-en-plaques

[7]         France Alzheimer, « La maladie à corps de Lewy », France Alzheimer, 2021. Consulté le : 14 décembre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.francealzheimer.org/comprendre-la-maladie/les-maladies-apparentees/maladie-a-corps-de-lewy/

[8]         Institut du cerveau, « Le cerveau : Le fonctionnement du cerveau », nov. 2024. Consulté le : 4 novembre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://institutducerveau.org/fiches-fonctions-cerveau/cerveau?t=&utm_source

[9]         Ministère de la santé et de l’accès aux soins, « La maladie d’Alzheimer », sante.gouv.fr, août 2024. Consulté le : 9 octobre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://sante.gouv.fr/soins-et-maladies/maladies/maladies-neurodegeneratives/article/la-maladie-d-alzheimer

[10]       C. Thiberge, « Étude de la forme sporadique de la maladie d’Alzheimer à partir de modèles in vivo et de neurones humains reprogrammés », Thèse de doctorat de neurosciences n°2023SORUS215, https://theses.hal.science/tel-04206098v1, Sorbonne Université, École doctorale Cerveau, Cognition et Comportement (ED3C), Paris, 2023. Consulté le : 18 octobre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://theses.hal.science/tel-04206098

[11]       S. Trombella et al., « Imagerie cérébrale de la maladie d’Alzheimer : état de l’art et perspectives pour le clinicien », Rev Med Suisse, vol. 515, p. 795‑798, avr. 2016, doi : https://doi.org/10.53738/REVMED.2016.12.515.0795

[12]      Lonasante, « MMSE (Mini Mental State) : test, interprétation et score », Lonasante.com, déc. 2024. Consulté le : 7 janvier 2025. [En ligne]. Disponible sur : https://www.lonasante.com/test-mmse/

[13]       « Premiers signes et diagnostic de la maladie d’Alzheimer » Consulté le : 17 décembre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.francealzheimer.org/comprendre-la-maladie/la-maladie-dalzheimer/premiers-signes-diagnostic/

[14]       France Alzheimer, « Le programme ETP, “Vivre avec la maladie” ». Consulté le : 15 décembre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.francealzheimer.org/nos-actions-nos-missions/actions-adaptees-personnes-malades/programme-etp-vivre-maladie/

[15]       CEA, « L’imagerie médicale », CEA/Découvrir & Comprendre, mars 2022 Consulté le : 5 novembre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.cea.fr/comprendre/Pages/sante-sciences-du-vivant/essentiel-sur-imagerie-medicale.aspx

[16]       M. Bertoux et al., « Sulcal morphology in Alzheimer’s disease : an effective marker of diagnosis and cognition », Neurobiol. Aging, vol. 84, p. 41‑49, déc. 2019, doi : https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2019.07.015

[17]       D. Le Bihan, « Nouvelles techniques d’imagerie cérébrale, potentiel pour la maladie d’Alzheimer », Bull. Académie Natl. Médecine, vol. 204, n^o 3, p. 232‑236, mars 2020, doi : https://doi.org/10.1016/j.banm.2020.01.003

[18]       CEA, « Les maladies neurodégénératives : approches médicales & technologiques au CEA ». CEA, 15 mars 2021. Consulté le : 9 octobre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.cea.fr/Pages/domaines-recherche/sante-sciences-vivant/maladies-neurodegeneratives-approches-medicales-et-technologiques-au-CEA.aspx

[19]       K. A. Johnson, N. C. Fox, R. A. Sperling, et W. E. Klunk, « Brain Imaging in Alzheimer Disease », Cold Spring Harb. Perspect. Med., vol. 2, n^o 4, p. a006213, avr. 2012, doi : https://doi.org/10.1101/cshperspect.a006213

[20]       ASP (assistance scolaire personnalisée), « L’imagerie par TEP », ASP (assistance scolaire personnalisée). Consulté le : 8 décembre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.assistancescolaire.com/enseignant/lycee/ressources/base-documentaire-en-physique-chimie/cea107

[21]       S. Beuché, « Développement de radiotraceurs originaux pour l’imagerie TEP des dérégulations du cycle de vie cellulaire en oncologie », phdthesis, Université Paris-Saclay, 2023. Consulté le : 8 décembre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://theses.hal.science/tel-04426233

[22]       B. Mazoyer, « L’imagerie cérébrale : IRM et TEP », POUR Sci., n^o 302, p. 49, déc. 2002.

[23]       Orano, « Isotopes : what to remember », orano.group. Consulté le : 8 décembre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.orano.group/en/unpacking-nuclear/isotopes-what-to-remember

[24]       D. Stout, « Cyclotrons & Radiochemistry ». 2016. [En ligne]. Disponible sur : https://imaging.crump.ucla.edu/applications.php#applications

[25]       Modern Physics, « Radioisotope Production | Cyclotrons Explained », Modern Physics, mais 2024. Consulté le : 8 décembre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://modern-physics.org/radioisotope-production-and-cyclotrons/

[26]       ASP (assistance scolaire personnalisée), « Principe du fonctionnement d’un cyclotron », ASP (assistance scolaire personnalisée). Consulté le : 8 décembre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.assistancescolaire.com/enseignant/lycee/ressources/base-documentaire-en-physique-chimie/cea105

[27]       A. R. Sowa et al., « Futureproofing [18F]Fludeoxyglucose manufacture at an Academic Medical Center », EJNMMI Radiopharm. Chem., vol. 3, n^o 1, p. 12, oct. 2018, doi : https://doi.org/10.1186/s41181-018-0048-x

[28]       A. Verger, « Quantification du métabolisme glycolytique cérébral en imagerie TEP au 18F-FDG : caractérisation de l’impact du vieillissement et de sa composante accélérée d’origine vasculaire », phdthesis, Université de Lorraine, 2015. Consulté le : 3 janvier 2025. [En ligne]. Disponible sur : https://hal.univ-lorraine.fr/tel-01754570

[29]       S. Charpentier, « Sensibilité et spécificité d’un test diagnostique », Société Française de Médecine d’Urgence (SFMU), 2015. Consulté le : 5 novembre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.sfmu.org/fr/vie-professionnelle/outils-professionnels/ebm/sesp

[30]       S. Minoshima, D. Cross, T. Thientunyakit, N. L. Foster, et A. Drzezga, « 18F-FDG PET Imaging in Neurodegenerative Dementing Disorders : Insights into Subtype Classification, Emerging Disease Categories, and Mixed Dementia with Copathologies », J. Nucl. Med., vol. 63, n^o Supplement 1, p. 2S-12S, juin 2022, doi : https://doi.org/10.2967/jnumed.121.263194

[31]       J. D. Oldan, V. L. Jewells, B. Pieper, et T. Z. Wong, « Complete Evaluation of Dementia : PET and MRI Correlation and Diagnosis for the Neuroradiologist », Am. J. Neuroradiol., avr. 2021, doi : https://doi.org/10.3174/ajnr.A7079

[32]       UCSF Radiology, « Amyloid PET Scan for Alzheimer’s Disease Assessment », UCSF Radiology, janv. 2013. Consulté le : 25 octobre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://radiology.ucsf.edu/patient-care/services/specialty-imaging/alzheimer

[33]       A. Denis et al., « Guide à la lecture et interprétation de l’imagerie PET des plaques amyloïdes », Médecine Nucl., vol. 41, n^o 4, p. 299‑306, juill. 2017, doi : https://doi.org/10.1016/j.mednuc.2017.06.008

[34]       R. Laforce et G. D. Rabinovici, « Amyloid imaging in the differential diagnosis of dementia : review and potential clinical applications », Alzheimers Res. Ther., vol. 3, n^o 6, p. 31, nov. 2011, doi : https://doi.org/10.1186/alzrt93

[35]       Y. Chen, J. Dubroff, et I. Nasrallah, « Recognizing common PET patterns in neurodegenerative dementia », Appl. Radiol., juin 2017, Consulté le : 8 décembre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://appliedradiology.com/articles/recognizing-common-pet-patterns-in-neurodegenerative-dementia

[36]       R. Laforce et G. D. Rabinovici, « Amyloid imaging in the differential diagnosis of dementia : review and potential clinical applications », Alzheimers Res. Ther., vol. 3, n^o 6, p. 31, nov. 2011, doi : https://doi.org/10.1186/alzrt93

[37]       G. Chételat et A. Gabelle, « Biomarqueurs », Fondation Alzheimer. Consulté le : 10 décembre 2025. [En ligne]. Disponible sur : https://www.fondation-alzheimer.org/la-maladie/biomarqueurs/

[38]       R. Ossenkoppele et al., « Discriminative Accuracy of [18F]flortaucipir Positron Emission Tomography for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders », JAMA, vol. 320, n^o 11, p. 1151‑1162, sept. 2018, doi : https://doi.org/10.1001/jama.2018.12917

[39]       A. S. Fleisher et al., « Positron Emission Tomography Imaging With [18F]flortaucipir and Postmortem Assessment of Alzheimer Disease Neuropathologic Changes », JAMA Neurol., vol. 77, n^o 7, p. 829‑839, juill. 2020, doi : https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2020.0528

[40]       Biospective Imagerie, « Évolution longitudinale de la TEP Tau dans la MCI et la maladie d’Alzheimer », Biospective, sept. 2024. Consulté le : 17 décembre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://imaging-cro.biospective.com/fr/ressources/tep-tau-changement-dans-mci-et-maladie-alzheimer

[41]       J. Kim, M. Jeong, W. R. Stiles, et H. S. Choi, « Neuroimaging Modalities in Alzheimer’s Disease : Diagnosis and Clinical Features », Int. J. Mol. Sci., vol. 23, n^o 11, Art. n^o 11, janv. 2022, doi : https://doi.org/10.3390/ijms23116079

[42]       D. Blum, F. Pasquier, et L. Buée, « Maladie d’Alzheimer : une maladie neurodégénérative complexe mais de mieux en mieux comprise », Inserm, La science pour la santé, juil. 2017. Consulté le : 17 décembre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.inserm.fr/dossier/alzheimer-maladie/

[43]       G. Rauchs, « Alzheimer : scruter le sommeil paradoxal pour identifier les personnes à risque ? », Inserm, La science pour la santé, mars 2023. Consulté le : 17 décembre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.inserm.fr/actualite/alzheimer-scruter-le-sommeil-paradoxal-pour-identifier-les-personnes-a-risque/

[44]       S. Lewis, « Comprendre les résultats de votre EEG | EEG normaux et anormaux », Dr Henry meilleure santé et remise en forme. Consulté le : 10 décembre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://drhenry.org/comprendre-les-resultats-de-votre-eeg-eeg-normaux-et-anormaux/

[45]       M. Richter, « Comprendre la tomographie par cohérence optique : une technique d’imagerie non invasive », avr. 2024. Consulté le : 17 décembre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.darwynhealth.com/eye-health/eye-disorders/diagnosis-of-eye-disorders/optical-coherence-tomography/understanding-optical-coherence-tomography-a-non-invasive-imaging-technique/?lang=fr

[46]       M. Moussa et al., « Optical coherence tomography and angiography in Alzheimer’s disease and other cognitive disorders », Eur J Ophthalmol, janv. 2023, doi : https://doi.org/10.1177/11206721221148952

[47]       B. Heise, « Optical Coherence Tomography », RECENDT (Research Center for Non-Destructive Testing GmbH), 2020. Consulté le : 17 décembre 2024. [En ligne]. Disponible sur : https://www.recendt.at/en/OCT.html